マイクロサテライト不安定性大腸癌の予後不良化メカニズムの解明

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高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)大腸癌はマイクロサテライト安定性(MSS)大腸癌に比べ予後が良いとされているが、MSI-H大腸癌の中でもDNAミスマッチ修復遺伝子の1つであるMLH1遺伝子プロモーターのメチル化に起因した群はMSI-H大腸癌全体の約2/3と大多数を占め再発後の予後が不良である。また、MSI-H癌では免疫チェックポイント阻害薬の奏功率が高いとされているが、MSI-H癌であっても免疫チェックポイント阻害薬が奏功しない症例も多く、奏功を左右する要因についても不明な点が多い。そこで本研究では、予後良好とされるMSI-H大腸癌の予後不良化メカニズムを解明するため、MSI-H大腸癌の中でDNAミスマッチ修復遺伝子の1つであるMLH1遺伝子プロモーターのメチル化に起因した群(MM群)の臨床検体から臓器様構造体であるオルガノイドを作製し、KRAS/BRAF両野生型でキナーゼ融合遺伝子を持つものと持たないものを比較することにより、MM群におけるキナーゼ融合遺伝子の発生メカニズムの解明を目指す。また、腫瘍のゲノム領域あたりの体細胞変異数(Tumor Mutation Burden,TMB)が高いとされるPOLE変異大腸癌のスクリーニングおよびゲノム解析を行い、既に得られているMSI-H大腸癌ゲノム情報との比較を行うことにより、免疫チェックポイント阻害剤の奏功を左右する因子の同定を目指す。 現在MSIおよびMLH1遺伝子に加え免疫療法に関わる遺伝子プロモーターのメチル化を同時に解析できるよう手法の改良を行いつつMSI-H大腸癌症例のスクリーニングをおこなっている。