マイクロサテライト不安定性大腸癌の予後不良化メカニズムの解明

阐明微卫星不稳定性结直肠癌预后不良的机制

• 批准号: 20K09028
• 负责人: 山本 陽子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09028/
• 关键词: マイクロサテライト不安定性; 大腸癌; MSI-H; MLH1メチル化; POLE

高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)大腸癌はマイクロサテライト安定性(MSS)大腸癌に比べ予後が良いとされているが、MSI-H大腸癌の中でもDNAミスマッチ修復遺伝子の1つであるMLH1遺伝子プロモーターのメチル化に起因した群はMSI-H大腸癌全体の約2/3と大多数を占め再発後の予後が不良である。また、MSI-H癌では免疫チェックポイント阻害薬の奏功率が高いとされているが、MSI-H癌であっても免疫チェックポイント阻害薬が奏功しない症例も多く、奏功を左右する要因についても不明な点が多い。そこで本研究では、予後良好とされるMSI-H大腸癌の予後不良化メカニズムを解明するため、MSI-H大腸癌の中でDNAミスマッチ修復遺伝子の1つであるMLH1遺伝子プロモーターのメチル化に起因した群(MM群)の臨床検体から臓器様構造体であるオルガノイドを作製し、KRAS/BRAF両野生型でキナーゼ融合遺伝子を持つものと持たないものを比較することにより、MM群におけるキナーゼ融合遺伝子の発生メカニズムの解明を目指す。また、腫瘍のゲノム領域あたりの体細胞変異数(Tumor Mutation Burden,TMB)が高いとされるPOLE変異大腸癌のスクリーニングおよびゲノム解析を行い、既に得られているMSI-H大腸癌ゲノム情報との比較を行うことにより、免疫チェックポイント阻害剤の奏功を左右する因子の同定を目指す。 現在MSIおよびMLH1遺伝子に加え免疫療法に関わる遺伝子プロモーターのメチル化を同時に解析できるよう手法の改良を行いつつMSI-H大腸癌症例のスクリーニングをおこなっている。

Highly frequent microsatellite instability (MSI-H) colon cancer is said to have a better prognosis than microsatellite stability (MSS) colon cancer, but among MSI-H colon cancers, the group caused by methylation of the MLH1 gene promoter, one of the DNA mismatch repair genes, accounts for approximately 2/3 of all MSI-H colon cancers, and has a poor prognosis after recurrence.此外，据说在MSI-H癌症中，免疫检查点抑制剂的反应率很高，但是在许多情况下，免疫检查点抑制剂对MSI-H癌症没有反应，并且有许多未知因素会影响反应。为了阐明MSI-H结肠癌预后不良的机制，该癌症被认为具有良好的预后，我们旨在通过产生来自临床样本（MM组）的细胞器（MM组）的MMLH1基因启动子的甲基化引起的MSIMISI-MI-H-H-H-H-H-HERING COLTIM INS-MSI-H-H-HIS-HIMIS IS I COLON（MM GROUN）的细胞器（MM组）来阐明MM组中的激酶融合基因发展的机制，MMIMIMISAIM MISI MISI-HERING COLON（具有和不具有激酶融合基因的野生型KRAS/BRAF。此外，通过筛查和基因组分析对极点突变结肠癌，据说每个肿瘤基因组区域具有大量的体细胞突变（TMB），我们旨在确定通过将它们与先前获得的MSI-H结肠癌基因组信息进行比较，从而确定影响免疫检查点抑制剂的有效性的因素。目前，我们正在筛查MSI-H结直肠癌的病例，同时改善了除了MSI和MLH1基因之外，同时分析与免疫疗法相关的基因启动子的甲基化的方法。