The study of systemic response to intoxication and traumatic injury

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救急診療における中毒症例は、様々な医薬品の他に、一酸化炭素や有機リンなどの農薬、炭化水素などの工業品による死亡事例が多い。これら中毒に続く炎症応答は、生体防御機構のみならず、組織再生機構の起点になるもので、この炎症応答をコントロールすることが、救急症例の対応に重要である。申請者等はこれまで、細胞内シグナル伝達に関わる酵素ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)ファミリーの生理機能の解析に従事し、様々な疾患モデルを用いて病態との関連性を追求してきた。DGKアイソザイムのうちDGKεは、炎症応答においてエンドトキシン刺激に反応して一過性に転写亢進を起こすことが明らかにされているが、自然免疫におけるDGKεの機能的役割は未だ不明である。これまでの研究により、リポポリサッカライド(LPS)投与によるエンドトキシンショック動物実験炎症応答モデルにおいて、LPS投与による24時間後の生存率は、野生型マウスで60%であったが、イプシロン型DGK欠損マウス(DGKε-KO)は100%が生存することを見出した。本研究では、DGKε欠損がLPS受容体として働くTLR4シグナルとその後の全身性炎症応答にどのように影響を及ぼすのか、細胞培養と動物モデルを用いて解析した。DGKε欠損MEFでは、LPS刺激後15分におけるAktとNF-kB p65サブユニットのリン酸化レベルが減少した。腹腔内LPS投与によるエンドトキシンショックの動物モデル実験において、DGKε-KOマウスでは肝臓におけるiNOS発現誘導が低下した。以上のことから、DGKε欠損によって、NF-kB転写制御によるiNOS発現誘導が低下し、その結果NO産生が減少し、肝障害が起こりにくくなるのではないかと考えられた。