コラーゲン代謝障害による骨・関節破壊の分子機序の解明
阐明胶原代谢紊乱导致骨关节破坏的分子机制
基本信息
- 批准号:20K09424
- 负责人:
- 金额:$ 2.75万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:2020
- 资助国家:日本
- 起止时间:2020-04-01 至 2024-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
MMP2遺伝子の不活性型ミスセンス変異は、ヒトにおいて多関節の関節破壊と骨粗鬆症を呈する多中心性骨溶解症(Winchester症候群)を生じる。ムチランス型の 関節リウマチに類似した病態が、プロテアーゼの不活性型変異で生じることは興味深いが、その分子機序については全く明らかとなっていない。最近になって、 MT1-MMP遺伝子変異によっても骨溶解症が生じることが報告され、変異型MMP2がMT1-MMPの機能を抑制することが想定される。遺伝子改変マウスおよび骨溶解症患者由来iPS細胞を用いて、MMP2/MT1-MMP機能不全が骨関節におよぼす影響とその分子機序を解析することが本研究の目的である。 先行研究において、ベータアク チンをプロモーターとした変異型MMP-2のトランスジェニック(Tg)マウスを作成したところ、繁殖能力を持たず、解析ができな かった。本研究では、ヒト疾患に より近い遺伝的環境を構築すべく、入手可能なMMP2遺伝子欠損マウス(理研BRC)に、骨特異的に変異型MMP-2を発現させることを 計画した。 MMP-2は細胞膜上のMT1-MMP/TIMP-2と三量体を形成した後にプロペプチドの切断を受け、部分活性型(64kDa)となり三量体から遊離する。変異のためにプロペプチ ドが切断されないと、MT1-MMPは変異型MMP-2に占拠され、その機能が抑制されると考えられる。動物実験の予備実験として、HEK293細胞に変異型MMP-2、TIMP2お よびMP1-MMPを強制発現させ、MT1-MMPの基質であるI型コラーゲンやRANKL、特異的蛍光基質を用いてその活性変化の検討を行った。 変異型MMP-2はMT1-MMPと結合することを確認した。さらに、変異型MMP2を共発現させる ことで、MT1-MMPによるMMP2の活性化が阻害されることを確認した。
Inactive forms of MMP2 protein are different and cause multicentric osteolysis (Winchester syndrome), which is characterized by arthrosis and osteoporosis. The type of joint is similar to the pathological type, and the inactive type is different from the active type. Recently, MT1-MMP gene expression has been reported to inhibit the function of MT1-MMP. The purpose of this study is to elucidate the molecular mechanisms of MMP2/MT1-MMP dysfunction affecting the development of osteolysis in patients with osteolysis. The first research is to establish and analyze the characteristics of MMP-2 and its reproductive ability. In this study, we proposed a new approach to the development of MMP-2 gene in the environment of disease and genetic engineering, and to explore the possibility of MMP-2 gene deficiency (BRC) and bone-specific MMP-2 gene expression. MMP-2 forms a triad of MT1-MMP/TIMP-2 on the cell membrane, then dissociates from the active form (64kDa). Different types of MMP-1 and MMP-2 are used to inhibit the function of MMP-2. In animal studies, HEK293 cells expressed MMP-2, TIMP-2 and MP1-MMP under stress, MT1-MMP matrix, type I MMP-2, RANKL, and specific fluorescent matrix. MMP-2 and MT1-MMP binding The inhibition of MMP2 activation by MT1-MMP was confirmed.
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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