miR-622内包人工エクソソームによる卵巣癌の浸潤・転移と微小環境制御

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卵巣癌は早期から腹膜浸潤・転移を引き起こす予後の悪い癌である。癌が分泌するエクソソームに含まれるmicroRNA（miRNA）が癌の進展を制御するとされ、我々は、まず、癌細胞から分泌され血中を循環する細胞外顆粒エクソソーム内に含まれている癌特異的miRNAを検出することを目的とし、卵巣癌患者2例および良性卵巣腫瘍2例の患者腟洗浄液を用い、miRNAをマイクロアレイで発現の強弱を検討し、癌特異的miRNAとして、良性腫瘍に比べて悪性腫瘍で有意に上昇しているmiR-1290およびmiR-572と有意に減弱しているmiR-575を候補miRNAとした。また、卵巣癌細胞だけでなくTAMなど微小環境であるニッチの関与について調べるとために、我々は、まず健常人の末梢血由来マクロファージにM-CSF、GM-CSFおよびIL-10 10ng/mlを添加してTAM（M2-THP-1）を作成した。卵巣癌細胞株SKOV3およびKURAMOCHIとM2-THP-1の間接共培養系を確立し、間接共培養を行ったマクロファージではTAM関連マーカーであるCD163、CD204の上昇を認め、さらに間接共培養を行った卵巣癌細胞株では移動、増殖能の上昇を認めM2-THP-1はTAMの特性をもつことを確認した。さらに、卵巣癌細胞株ではE-cadherinの低下も認めており、EMTへの関与の可能性があり、これらの結果からマクロファージと癌細胞の相互作用が卵巣癌の進展に関わることが判明しました。また、卵巣癌細胞株においてシスプラチンはミトコンドリア膜電位を上昇させ、フェロトーシスを誘導することを見出し、シスプラチン耐性卵巣癌細胞株では、発現上昇しているFdx1がミトコンドリア膜電位を低下させ、フェロトーシスを阻害することでシスプラチン耐性性を持つことを明らかにした。