三次元腫瘍オルガノイド評価系により見出された新規癌転移抑制化合物の創薬展開

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癌の悪性化、転移および再発を制御するには、分子機序の解明と有効な抗腫瘍薬の開発が不可欠である。近年、癌の悪性化には癌細胞を取りまく腫瘍微小環境が影響するといわれ、癌細胞のみならず腫瘍微小環境を制御する因子も標的分子の候補に入れた検討が必要である。本研究課題では、三次元腫瘍オルガノイド形成とMMP9発現をモニタリングすることによる、独自の多元薬物評価系によって見出したヒット化合物をもとに、新規癌転移抑制薬開発に向けた創薬展開を行うことを目的とする。これまで、得られたヒット化合物のさらなるブラッシュアップのため、腫瘍微小環境に対する薬剤の効果を評価可能な高次アッセイ系の構築を行ってきた。免疫系細胞が分泌する細胞外小胞（EV）の腫瘍細胞に対する影響をモニタリング可能なシステムを構築し、得られた成果として、免疫系細胞が分泌する一部の大きさのEVが口腔癌細胞へ取り込まれると癌細胞の生存率を低下させることを明らかにした。さらに、令和４年度はこれまでに抗腫瘍効果の見られたヒット化合物のEV分泌への影響を検討するとともに、データベース解析を応用したヒット化合物のターゲット分子探索を行った。分子ドッキング法を用いた解析では、ヒット化合物の従来のターゲット分子以外の結合分子を見出すことが出来なかった。オルガノイド形成、MMP9発現調節、EV放出などを制御する因子を中心にターゲット分子の探索を継続する。