三次元腫瘍オルガノイド評価系により見出された新規癌転移抑制化合物の創薬展開

使用三维肿瘤类器官评估系统发现新型癌症转移抑制化合物的药物发现开发

• 批准号: 20K09904
• 负责人: 十川 千春
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Hiroshima Institute of Technology (2021-2022)Okayama University (2020)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09904/
• 关键词: 薬剤スクリーニング; 細胞外小胞; 三次元培養; 腫瘍オルガノイド; 創薬; 循環腫瘍細胞; 癌転移; 癌抑制薬

癌の悪性化、転移および再発を制御するには、分子機序の解明と有効な抗腫瘍薬の開発が不可欠である。近年、癌の悪性化には癌細胞を取りまく腫瘍微小環境が影響するといわれ、癌細胞のみならず腫瘍微小環境を制御する因子も標的分子の候補に入れた検討が必要である。本研究課題では、三次元腫瘍オルガノイド形成とMMP9発現をモニタリングすることによる、独自の多元薬物評価系によって見出したヒット化合物をもとに、新規癌転移抑制薬開発に向けた創薬展開を行うことを目的とする。これまで、得られたヒット化合物のさらなるブラッシュアップのため、腫瘍微小環境に対する薬剤の効果を評価可能な高次アッセイ系の構築を行ってきた。免疫系細胞が分泌する細胞外小胞（EV）の腫瘍細胞に対する影響をモニタリング可能なシステムを構築し、得られた成果として、免疫系細胞が分泌する一部の大きさのEVが口腔癌細胞へ取り込まれると癌細胞の生存率を低下させることを明らかにした。さらに、令和４年度はこれまでに抗腫瘍効果の見られたヒット化合物のEV分泌への影響を検討するとともに、データベース解析を応用したヒット化合物のターゲット分子探索を行った。分子ドッキング法を用いた解析では、ヒット化合物の従来のターゲット分子以外の結合分子を見出すことが出来なかった。オルガノイド形成、MMP9発現調節、EV放出などを制御する因子を中心にターゲット分子の探索を継続する。

The understanding of molecular mechanisms and the development of anti-tumor drugs are indispensable for the prevention of cancer differentiation, metastasis and recurrence. In recent years, it is necessary to investigate the candidate molecules of tumor cells in order to control tumor microenvironment. This study aims to develop a new method for the development of cancer migration inhibition by identifying and identifying MMP9 in a multidimensional biological evaluation system. The results of the evaluation of the possible high-order chemical system for the preparation of these compounds in micro-environments are discussed. The effect of extracellular vesicles (EV) secreted by immune system cells on tumor cells may be related to the construction, production and secretion of EV by immune system cells, and the survival rate of oral cancer cells may be reduced. In 2004, the study on the effect of anti-tumor drugs on EV secretion was carried out. The molecular analysis method is used to analyze the binding molecules of the compound. The factors that regulate the formation of MMP9, the emission of EV, and the molecular exploration of MMP9 are discussed.

项目成果

Rab34 plays a critical role as a bidirectional regulator of osteoclastogenesis

• DOI: 10.1002/cbf.3691
• 发表时间: 2022-03
• 期刊: Cell Biochemistry and Function
• 影响因子: 3.6
• 作者: Yunxia Feng;M. T. Tran;Yanyin Lu;Kaung Htike;Yuka Okusha;C. Sogawa;T. Eguchi;T. Kadowaki;E. Sakai;T. Tsukuba;K. Okamoto

Knockout of MMP3 Weakens Solid Tumor Organoids and Cancer Extracellular Vesicles

• DOI: 10.3390/cancers12051260
• 发表时间: 2020-05-01
• 期刊: CANCERS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Taha, Eman A.;Sogawa, Chiharu;Eguchi, Takanori
• 通讯作者: Eguchi, Takanori

Rab11A Functions as a Negative Regulator of Osteoclastogenesis through Dictating Lysosome-Induced Proteolysis of c-fms and RANK Surface Receptors.

• DOI: 10.3390/cells9112384
• 发表时间: 2020-10-31
• 期刊: Cells
• 影响因子: 6
• 作者: Okusha Y;Tran MT;Itagaki M;Sogawa C;Eguchi T;Okui T;Kadowaki T;Sakai E;Tsukuba T;Okamoto K
• 通讯作者: Okamoto K

A novel role of HSP90 in regulating osteoclastogenesis by abrogating Rab11b-driven transport

• DOI: 10.1016/j.bbamcr.2021.119096
• 发表时间: 2021-07-13
• 期刊: BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH
• 影响因子: 5.1
• 作者: Manh Tien Tran;Okusha, Yuka;Okamoto, Kuniaki
• 通讯作者: Okamoto, Kuniaki