Mechanisms of mitochondrial disease suppression and lifespan extension by lactic acid bacteria

乳酸菌抑制线粒体疾病和延长寿命的机制

• 批准号: 20K11553
• 负责人: 伊藤 孝
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K11553/
• 关键词: ミトコンドリア病; 乳酸; 呼吸; 解糖系; ミトコンドリア; 乳酸菌; エネルギー代謝; 寿命; mTOR; 腸内細菌

ミトコンドリア異常を有するマウス(Ndufs4 KO)において、乳酸の広い濃度域の4種の投与量の経口投与のすべてで健康寿命が延びた。また種々の属種の乳酸菌株8株中6株の投与でも健康寿命が延びた。さらに脳において病理学的検討を行い、小脳・脳幹などの病変部位において、マイクログリアの活性化を乳酸、乳酸菌投与のいずれも軽減することを見出した。細胞外代謝フラックスアナライザー解析において、乳酸濃度依存的に解糖系が阻害され、ミトコンドリア呼吸が数分以内に亢進することを見つけた。乳酸の効果は異なるがん細胞２種で確認されるとともに、ヒトのミトコンドリア病MELASで一般的な変異型mtDNAを有する細胞(143B cybrids)においても同等の傾向が確認され、D-乳酸とL-乳酸のいずれもほぼ同等だった。ミトコンドリア病を発症する遺伝子変異を有する疾患iPS細胞株(Ndufs4 KO、m.8993 T>G100%、 m.8993 T>C100%）を作製した上で、これらと野生型（健常者由来）iPS細胞から線維芽細胞へ分化誘導を行い、解糖系阻害剤投与によるミトコンドリア呼吸能への影響を評価した。疾患iPS細胞と健常者iPS細胞に由来する線維芽細胞において、乳酸投与によりミトコンドリア呼吸能が向上した。神経幹細胞に分化誘導して行った同様の検討においても、乳酸により呼吸能が向上した。こういったミトコンドリア呼吸の向上や神経炎症の軽減が、ミトコンドリア異常マウスにおいて乳酸が寿命を延ばす一端である可能性がある。乳酸の経口投与、もしくは腸内細菌叢による介入でミクログリアで示されるような中枢神経系における炎症を抑制する効果があることは興味深く、今後の解析・進展が期待される。本研究において、ミトコンドリア異常を補完する方法として、微生物やその代謝物の経口投与が有効であるという新たな可能性を提示した。

ミ ト コ ン ド リ ア abnormal を have す る マ ウ ス (Ndufs4 KO) に お い て, lactic acid の hiroo い concentration domain の four の cast and quantity の 経 mouth cast with の す べ て で healthy life が delay び た. Among the 8 strains of また 々 species of <s:1> genus and species of <s:1> lactic acid bacteria, 6 strains of <s:1> were administered to で <s:1> to extend the healthy lifespan が and びた. さ ら に 脳 に お い て pathology 検 line for を い, small 脳 脳 dry な ど の ill - position に お い て, マ イ ク ロ グ リ ア の activeness を cast with lactic acid, lactic acid bacteria の い ず れ も 軽 minus す る こ と を shows し た. Extracellular metabolic フ ラ ッ ク ス ア ナ ラ イ ザ ー parsing に お い て, lactic acid concentration dependent に solution of sugar が resistance against さ れ, ミ ト コ ン ド リ ア breathing が several points に hyperthyroidism す る こ と を see つ け た. Lactic acid の unseen fruit は different な る が two で confirm さ ん cells れ る と と も に, ヒ ト の ミ ト コ ン ド リ ア disease MELAS で general な - different mtDNA を have す る cells cybrids (143 b) に お い て も equal の tendency が confirm さ れ, D - lactic acid と L - lactic acid の い ず れ も ほ ぼ equal だ っ た. Youdaoplaceholder0 トコ ドリア ドリア disease を occurrence する derivative 伝 mutation を have する diseased iPS cell line (Ndufs4 KO, m.8993 T> g 100%, m.8993) T % > C100) を cropping し た で, こ れ ら と wild type (origin) of national health often iPS cells か ら line line d へ bud cells differentiation inducing を い, sugar solution resistance against one vote and に よ る ミ ト コ ン ド リ ア breathing can へ の を appraisal of 価 し た. Disease iPS cells と health is often the iPS cells に origin す る line d bud cells に お い て, cast and lactate に よ り ミ ト コ ン ド リ ア breathing can が upward し た. God に 経 stem cells differentiation inducing し て line っ た with others の beg に 検 お い て も, lactic acid に よ り breathing can が upward し た. こ う い っ た ミ ト コ ン ド リ ア breathing の や up god 経 inflammation の 軽 reduction, が ミ ト コ ン ド リ ア abnormal マ ウ ス に お い て lactic acid が life を delay ば で す end あ る possibility が あ る. Lactic acid の 経 cast with mouth, も し く は intestinal bacterial flora に よ る intervention で ミ ク ロ グ リ ア で shown さ れ る よ う な central god 経 department に お け を る inflammation inhibiting す る unseen fruit が あ る こ と は tumblers deep く, future の analytical progress が expect さ れ る. This study に お い て, ミ ト コ ン ド リ ア abnormal を fill out す る method と し て, microbial や そ の metabolites の 経 mouth for working with が で あ る と い う new た な possibility を prompt し た.

项目成果

mTOR経路阻害でリー脳症モデルNdufs4 KOマウス寿命を延長する分子機構

mTOR通路抑制延长Leigh脑病模型Ndufs4 KO小鼠寿命的分子机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊藤 孝;小林 大貴;吉田 稔
• 通讯作者: 吉田 稔

ミトコンドリア機能改善剤

线粒体功能改善剂

• 发表时间: 2020

How does inhibition of mTOR promote longevity in mammals?

抑制 mTOR 如何促进哺乳动物的寿命？

• 发表时间: 2020
• 作者: Kamo Yuki;Fujimoto Shinichiro;Aoshima Chihiro;Kawaguchi Yuko O.;Nozaki Yui;Kudo Ayako;Takahashi Daigo;Takamura Kazuhisa;Hiki Makoto;Tomizawa Nobuo;Kumamaru Kanako K.;Aoki Shigeki;Daida Hiroyuki;Takashi Ito
• 通讯作者: Takashi Ito

PKC downregulation upon rapamycin treatment attenuates mitochondrial disease.

• DOI: 10.1038/s42255-020-00319-x
• 发表时间: 2020-12
• 期刊: Nature metabolism
• 影响因子: 20.8
• 作者: Martin-Perez M;Grillo AS;Ito TK;Valente AS;Han J;Entwisle SW;Huang HZ;Kim D;Yajima M;Kaeberlein M;Villén J
• 通讯作者: Villén J

mTOR経路と腸内細菌がマウス寿命に及ぼす影響

mTOR通路和肠道细菌对小鼠寿命的影响

• 发表时间: 2020
• 作者: 大河原晋;平田桃子;北野泰佑;植田裕一郎;伊藤聖学;森下義幸;伊藤 孝
• 通讯作者: 伊藤 孝