Functional Interaction between MRE11 and ATM in cytoplasmic stress responses

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放射線高感受性遺伝病A-TとATLDでは、その原因遺伝子ATM, MRE11が放射線誘発DNA損傷応答に重要な機能を持つことが明らかとなってきているが、これら遺伝病患者が示す進行性小脳失調症の発症機構はいまだ明らかとなっていない。本研究課題ではその発症メカニズムに迫るために、近年これら遺伝子の役割が明らかにされつつある細胞質内ストレス応答経路におけるATMとMRE11の役割・機能的相互作用を脳神経幹細胞・血管内皮細胞を用いて明らかにすることを目的の根幹とし、さらに応答時のATM, MRE11との結合因子をプロテオミクス解析で同定、機能解明し、進行性小脳失調の発症機構の解明を目指すものである。血管内皮細胞では低線量率照射時にROS蓄積に伴う酸化ストレス応答の活性化とともに顕著な微小核形成が誘導され、DIAプロテオーム解析から、低線量率照射に特異的に減少するタンパク質因子が微小核形成制御にかかわることが示唆された。一方、同じ解析で低線量率照射特異的に増加する因子として同定された32個の中で、低線量率照射では主な刺激因子はROS特異的蓄積酸化ストレス活性化であることからミトコンドリア性ROS誘導剤pyocyanin処理を行って検討した結果、SOS2, DR-6, MEKK4はpyocyanin処理に伴い継続的に増加することがウェスタブロット解析で確認された。これら酸化ストレス誘導因子は低線量率放射線細胞応答を評価するマーカーとして利用できる可能性があり、細胞質内ストレス応答におけるATM, MRE11との関係性を次年度検討する計画である。