細胞間相互作用によるmTORシグナルの新規制御機構の解明

神経細胞の細胞膜上に局在するDSCAML1は、細胞外ドメイン同士のホモフィリックな結合を介して神経回路形成に寄与することが知られているが、その生体における役割は未だに不明な点が多い。近年、申請者らはてんかん自然発症ラット（IER）の原因遺伝子がDSCAML1であることを報告した。さらに、IERではmTORシグナルが活性化していることを見出した。本研究では、DSCAML1によるmTORシグナル制御機構とその生理的意義を明らかにすることを目的とする。（１）in vitroでの解析により、DSCAML1の細胞内ドメインが核に輸送されることがmTORシグナル抑制において重要であることを明らかにした。さらに、DSCAML1安定発現L929細胞株を用いたbulk RNA-seqの解析より、DSCAML1により発現上昇する遺伝子群においてSTAT3の標的遺伝子がエンリッチしていることが示された。DSCAML1の細胞内ドメインには、STAT3のSH2ドメインと結合するモチーフが存在していることが報告されている。申請者らは、DSCAML1のSTAT3結合モチーフがmTORシグナル制御において重要であることを明らかにし、さらにSTAT3阻害剤によってmTORシグナル抑制が阻害されることを見出した。（２）DSCAML1によるmTORシグナル制御機構は、DSCAML1を発現する細胞同士が接着することで引き起こされることが明らかとなった。（３）DSCAML1のパラログのDSCAMはmTORシグナルを制御しないことが示され、本研究が着目しているmTORシグナル制御機構はDSCAML1特異的であることが示唆された。（４）DSCAML1の発現不全マウスでは、生後2週齢以降に海馬サイズが増加することが明らかとなった。また、海馬や大脳皮質におけるmTORシグナルの亢進が観察された。

神経細胞の細胞膜上に局在するDSCAML1は、細胞外ドメイン同士のホモフィリックな結合を介して神経回路形成に寄与することが知られているが、その生体における役割は未だに不明な点が多い。近年、申請者らはてんかん自然発症ラット（IER）の原因遺伝子がDSCAML1であることを報告した。さらに、IERではmTORシグナルが活性化していることを見出した。本研究では、DSCAML1によるmTORシグナル制御機構とその生理的意義を明らかにすることを目的とする。（１）in vitroでの解析により、DSCAML1の細胞内ドメインが核に輸送されることがmTORシグナル抑制において重要であることを明らかにした。さらに、DSCAML1安定発現L929細胞株を用いたbulk RNA-seqの解析より、DSCAML1により発現上昇する遺伝子群においてSTAT3の標的遺伝子がエンリッチしていることが示された。DSCAML1の細胞内ドメインには、STAT3のSH2ドメインと結合するモチーフが存在していることが報告されている。申請者らは、DSCAML1のSTAT3結合モチーフがmTORシグナル制御において重要であることを明らかにし、さらにSTAT3阻害剤によってmTORシグナル抑制が阻害されることを見出した。（２）DSCAML1によるmTORシグナル制御機構は、DSCAML1を発現する細胞同士が接着することで引き起こされることが明らかとなった。（３）DSCAML1のパラログのDSCAMはmTORシグナルを制御しないことが示され、本研究が着目しているmTORシグナル制御機構はDSCAML1特異的であることが示唆された。（４）DSCAML1の発現不全マウスでは、生後2週齢以降に海馬サイズが増加することが明らかとなった。また、海馬や大脳皮質におけるmTORシグナルの亢進が観察された。