Development of novel therapeutic drug for obesity targeting liver multifunctional peptidase

靶向肝脏多功能肽酶的新型肥胖治疗药物的研制

• 批准号: 20K16130
• 负责人: 岩崎 広高
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16130/
• 关键词: 肝細胞; ナルディライジン; 褐色脂肪組織; 熱産生; FGF21; 脂質ナノ粒子; ペプチダーゼ

NRDC欠損（Nrdc -/-）マウスは、やせ（脂肪組織の減少）、血漿中性脂肪減少、インスリン抵抗性改善、コリン欠乏食による脂肪性肝炎の抑制、体温調節異常などの表現型を示したことから、NRDCがエネルギー代謝制御に多面的に関わることが示唆されている。申請者は特に、Nrdc -/-マウスにおいて熱放散が亢進していること、それを補うために褐色脂肪組織（BAT）における熱産生が亢進していることに着目し、脂肪組織、交感神経を含む臓器特異的NRDC欠損マウスを作製して検討したところ、NRDCの肝細胞特異的欠損マウス（LiverKO）がNrdc -/-マウスと同じ熱代謝表現型を示すことがわかった。すなわち、高脂肪食を負荷したLiverKOは、肝細胞のみでノックアウトしたにも関わらず、褐色脂肪組織（BAT）熱産生遺伝子（UCP1、PGC1aなど）の上昇、BAT組織における脂肪蓄積量の減少が認められ、インスリン感受性が上昇していた。これらはBAT適応熱産生の亢進を示唆したが、その予想通り個体レベルの酸素消費量は増加していた。詳細に検討を進めた結果、肝臓NRDC欠損がヘパトカインの１種であるFibroblast Growth Factor 21（FGF21）発現を上昇させて、BATの熱産生を制御するという興味深い結果を得ることに成功した。さらに、北海道大学原島研究室との共同研究で、NRDCに対するsiRNAを搭載した特殊な脂質ナノパーティクルをマウスに静脈注射することで、ウイルスを使用せずに肝臓特異的にNRDCをノックダウンさせることに成功している。この脂質ナノパーティクルによりC57BL/6Jマウスの肝臓特異的にNRDCをノックダウンすると、高脂肪食による体重増加が抑制され、耐糖能が良化することを見出し、肥満、糖尿病に対する治療薬につながる可能性が示唆された。

NRDC deficiency (Nrdc -/-), decrease in plasma neutral fat, improvement in resistance, inhibition of steatohepatitis due to lack of food, phenotype of abnormal thermoregulation, and multi-faceted relationship between NRDC production and metabolic control. The applicant has special, Nrdc -/-, heat dissipation and heat generation in brown subcutaneous fat (BAT). The applicant has special, subcutaneous fat and sympathetic nervous system, including organ-specific NRDC deficiency. The applicant has special, Nrdc -/-, heat dissipation and heat metabolism phenotype in liver. Liver KO, liver cells, heat production genes (UCP1, PGC1a), decrease in fat accumulation in BAT tissue, and increase in susceptibility to liver fat are also observed. The increase in the production of BAT heat is reflected in the increase in individual acid consumption. Detailed analysis of NRDC damage caused by Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) increased, BAT heat generation was controlled. In a joint study conducted by the Harajima Laboratory of Hokkaido University, NRDC was successfully used to target siRNA by intravenous injection of specific lipids. The lipid profile of C57BL/6J indicates the possibility of liver-specific NRDC, inhibition of weight gain and improvement of glucose tolerance in high-fat diets, and treatment for diabetes.

项目成果

Deficiency of Nardilysin in the Liver Reduces Serum Cholesterol Levels

肝脏缺乏甘松素会降低血清胆固醇水平

• DOI: 10.1248/bpb.b20-00722
• 发表时间: 2021
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Yasuda Daisuke;Hiraoka Yoshinori;Ohno Mikiko;Nishi Kiyoto;Iwasaki Hirotaka;Kita Toru;Nishi Eiichiro;Kume Noriaki
• 通讯作者: Kume Noriaki

代謝改善剤

新陈代谢促进剂

• 发表时间: 2021