各種Tauopathyにおいて特異的な凝集体を形成するtau単位配列の役割解明

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本研究は、Alzheimer病(AD)等のtauopathyにおいて異常凝集を示すtauタンパクのC末端側配列が、凝集の際に鋳型となる凝集tau seedの種類の「識別」に働く機序の解明を目的とする。これまでにAsn-368の欠損およびAla置換は、その単一の変異のみでAD患者脳由来tau (AD-tau)を鋳型とする凝集を低下させることを明らかにし、The Journal of Biological Chemistry誌に報告している。2022年度は、４R tau isoformの蓄積を特徴とするtauopathyである皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)に着目し、それぞれの疾患由来のtau seedを用いることで、ADにおけるAsn-368のような凝集責任部位の探索を細胞モデルを用いて行った。2021年度の課題として、CBDおよびPSP seedingにおいて重要な部位をそれぞれ独立に同定したものの、Asn-368のようにADのみを減少させることはなく、CBD、PSPを両者の区別なく減少させてしまうという、低い特異性しか示さなかったことが挙げられる。部位の探索を続けた結果、C末端領域に属するある3つの連続したアミノ酸残基をAlaで置換することにより、CBD seedでの凝集は減少させるが、PSP seedでの凝集には影響を与えないことがわかった。これにより、当該部位をCBD凝集に特異的に関与する部位として同定することができた。これにより、ADに特異性を持つAsn-368と、CBDに特異性を持つ今回の変異を持つtauを組み合わせることで、少なくともAD、CBDおよびPSPを、その各変異体とのseed反応性を比較して判別することが可能になった。また、Asn-368のゲノム編集マウスの作出も完了し、in vivoでの変異効果の検証を行っていく予定である。