エンドソームリサイクル機能障害が引き起こす疾患の全体像の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

我々はVPS35LをRitcher-Schinzel（3C）症候群の新規原因遺伝子として報告した（J Med Genet. 2020）。この3C症候群は古典的にはCranio-Cerebello-Cardiac dysplasiaとして頭蓋顔面、小脳、心臓の形成異常を３主徴としていたが、我々の患者報告を含め、現在では低身長・末節骨低形成などの骨形成異常、蛋白尿、眼科的合併症など多彩な表現型がみられることが明らかになっている。ただし、VPS35Lの機能異常を原因とする3C症候群の報告例は本研究研究開始時点では自験の1家系2症例のみであり、疾患の全体像が明らかでなかった。そこで国際共同研究（主としてGenematcher）を用いて患者集積を行い、3C症候群に類似の表現型を呈する3症例においてVPS35Lに変異を同定した。VPS35Lはレトリーバー複合体のコア蛋白であり、レトリーバー複合体はCCC複合体と蛋白複合体を形成するが、患者から同定された変異体は蛋白複合体を形成できないことをインターアクトーム解析により明らかにした。また臨床的側面では、現時点までに集積した4家系5症例の臨床情報を整理し、脂質異常症、免疫系異常、消化管機能不全などの新規表現型を3C症候群は呈し得ることを明らかにした。また、特に脂質異常症に関しては、VPS35Lの機能異常により脂質の取込みに重要なLRP1、LDLRの細胞膜における発現を生じ、結果として脂質の取込み機能が低下することによって生じていることを示した。これらの成果はJ Med GentよりPublishされた。