エンドソームリサイクル機能障害が引き起こす疾患の全体像の解明

阐明内体循环功能障碍引起的疾病的整体情况

• 批准号: 20K16897
• 负责人: 加藤 耕治
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16897/
• 关键词: レトリーバー複合体; 3C症候群; Ritcher-Schinzel症候群; 脂質異常症; 骨形成異常症; エンドソーム; VPS35L; 骨形成異常; ３C症候群; エンドソームリサイクル; Prx1-Cre; Nestin-Cre

我々はVPS35LをRitcher-Schinzel（3C）症候群の新規原因遺伝子として報告した（J Med Genet. 2020）。この3C症候群は古典的にはCranio-Cerebello-Cardiac dysplasiaとして頭蓋顔面、小脳、心臓の形成異常を３主徴としていたが、我々の患者報告を含め、現在では低身長・末節骨低形成などの骨形成異常、蛋白尿、眼科的合併症など多彩な表現型がみられることが明らかになっている。ただし、VPS35Lの機能異常を原因とする3C症候群の報告例は本研究研究開始時点では自験の1家系2症例のみであり、疾患の全体像が明らかでなかった。そこで国際共同研究（主としてGenematcher）を用いて患者集積を行い、3C症候群に類似の表現型を呈する3症例においてVPS35Lに変異を同定した。VPS35Lはレトリーバー複合体のコア蛋白であり、レトリーバー複合体はCCC複合体と蛋白複合体を形成するが、患者から同定された変異体は蛋白複合体を形成できないことをインターアクトーム解析により明らかにした。また臨床的側面では、現時点までに集積した4家系5症例の臨床情報を整理し、脂質異常症、免疫系異常、消化管機能不全などの新規表現型を3C症候群は呈し得ることを明らかにした。また、特に脂質異常症に関しては、VPS35Lの機能異常により脂質の取込みに重要なLRP1、LDLRの細胞膜における発現を生じ、結果として脂質の取込み機能が低下することによって生じていることを示した。これらの成果はJ Med GentよりPublishされた。

We report on the new cause of VPS35L Ritcher-Schinzel (3C) syndrome (J Med Genet. 2020).この3C syndromeはClassicにはCranio-Cerebello-Cardiac Dysplasia is an abnormality in the facial structure of the head and face, the small breasts, and the heart are abnormal. The patient's report is low now. Low body length and distal bones cause abnormal bone formation, proteinuria, and ophthalmological complications. This study examines the causes of malfunction of VPS35L and the reported case of 3C syndrome The starting point is では自験の1 family 2 cases of disease のみであり, and the overall image of the disease が明らかでなかった. Our international joint research (mainly Genematcher) has used 3 cases of 3C syndrome patients with similar phenotypes and similar phenotypes, VPS35L, to be different and identical. VPS35L is formed by the formation of VPS35L protein complex, CCC complex and protein complex.るが、Patient から同定された変Allogeneic はprotein complexをformationできないことをインターアクトームANALYSISにより明らかにした.またClinical profileでは、Current point までにCollectionしたCompilation of clinical information of 5 cases in 4 families, dyslipidemia, Immune system abnormality and digestive tract insufficiency are the new manifestations of 3C syndrome.また, 特にlipidemia に关しては, VPS35L のdysfunction によりlipid のGET込みにimportant なLRP1, LDLR The function of the cell membrane is low, and the function of the lipids is low.これらの成はJ Med GentよりPublishされた.

项目成果

MYCN gain-of-function variants cause a novel megalencephaly syndrome, resulting from an excess proliferative function of mutant protein.

MYCN 功能获得性变异会导致一种新型巨脑畸形综合征，这是由突变蛋白过度增殖功能引起的。

• 发表时间: 2021
• 作者: Yosuke Nishio;Kohji Kato;Shiomi Otsuji;Tran Mau Them Fred4,Shinji Saitoh
• 通讯作者: Tran Mau Them Fred4,Shinji Saitoh

Biallelic VPS35L pathogenic variants cause Ritscher-Schinzel-like syndrome: Description of clinical diversity and molecular mechanism.

双等位基因 VPS35L 致病变异导致 Ritscher-Schinzel 样综合征：临床多样性和分子机制的描述。

• 发表时间: 2021
• 作者: Shiomi Otsuji;Kohji Kato;Celine Huber,Seiji Mizuno;Mariene Rio; Satoko Miyatake;Naomichi Matsumoto;Valerie Cormier Daire;Shinji Saitoh
• 通讯作者: Shinji Saitoh

A novel missense variant in CUL3 shows altered binding ability to BTB-adaptor proteins leading to diverse phenotypes of CUL3-related disorders

• DOI: 10.1038/s10038-020-00868-9
• 发表时间: 2020-10
• 期刊: Journal of Human Genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: Kohji Kato;F. Miya;Yasuyoshi Oka;S. Mizuno;S. Saitoh

Uncovering the underlying molecular mechanism in patients with Retriever dysfunction

揭示猎犬功能障碍患者的潜在分子机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Kohji Kato;Peter J Cullen
• 通讯作者: Peter J Cullen

Phosphorylated proteome analysis of a novel germline ABL1 mutation causing an autosomal dominant syndrome with ventricular septal defect

导致伴有室间隔缺损的常染色体显性遗传综合征的新型种系 ABL1 突变的磷酸化蛋白质组分析

• DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.10.032
• 发表时间: 2021
• 期刊: International Journal of Cardiology
• 影响因子: 3.5
• 作者: Yamamoto Hidenori;Hayano Satoshi;Okuno Yusuke;Onoda Atsuto;Kato Kohji;Nagai Noriko;Fukasawa Yoshie;Saitoh Shinji;Takahashi Yoshiyuki;Kato Taichi
• 通讯作者: Kato Taichi