エンドソームリサイクル機能障害が引き起こす疾患の全体像の解明

阐明内体循环功能障碍引起的疾病的整体情况

基本信息

批准号：
20K16897
负责人：
加藤耕治
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我々はVPS35LをRitcher-Schinzel（3C）症候群の新規原因遺伝子として報告した（J Med Genet. 2020）。この3C症候群は古典的にはCranio-Cerebello-Cardiac dysplasiaとして頭蓋顔面、小脳、心臓の形成異常を３主徴としていたが、我々の患者報告を含め、現在では低身長・末節骨低形成などの骨形成異常、蛋白尿、眼科的合併症など多彩な表現型がみられることが明らかになっている。ただし、VPS35Lの機能異常を原因とする3C症候群の報告例は本研究研究開始時点では自験の1家系2症例のみであり、疾患の全体像が明らかでなかった。そこで国際共同研究（主としてGenematcher）を用いて患者集積を行い、3C症候群に類似の表現型を呈する3症例においてVPS35Lに変異を同定した。VPS35Lはレトリーバー複合体のコア蛋白であり、レトリーバー複合体はCCC複合体と蛋白複合体を形成するが、患者から同定された変異体は蛋白複合体を形成できないことをインターアクトーム解析により明らかにした。また臨床的側面では、現時点までに集積した4家系5症例の臨床情報を整理し、脂質異常症、免疫系異常、消化管機能不全などの新規表現型を3C症候群は呈し得ることを明らかにした。また、特に脂質異常症に関しては、VPS35Lの機能異常により脂質の取込みに重要なLRP1、LDLRの細胞膜における発現を生じ、結果として脂質の取込み機能が低下することによって生じていることを示した。これらの成果はJ Med GentよりPublishされた。

我们报道了VPS35L是Ritcher-Schinzel（3C）综合征（J MedGenet。2020）的新型致病基因。从经典上讲，这种3C综合征被称为Cranio-Cerebello-Cardiac发育不良，其中包括发育异常颅面，小脑和心脏，但现在已经揭示出有多种表型，包括短状态和次生型骨，蛋白尿，蛋白尿，蛋白尿和蛋白酶，疾病。然而，在本研究开始时，在一个家庭中仅报道了由功能异常VPS35L引起的两个3C综合征的病例，并且该疾病的总体情况尚不清楚。因此，使用国际协作研究（主要是GeneMatcher）积累患者，并在三种类似于3C综合征的表型中鉴定出VPS35L的突变。 Interactome分析表明，VPS35L是猎犬复合物的核心蛋白质，尽管猎犬复合物与CCC复合物形成了蛋白质复合物，但患者鉴定出的突变体不能形成蛋白质复合物。此外，在临床方面，我们已经组织了有关五例至今已经积累的五个家庭的临床信息，并透露3C综合征可以呈现出新的表型，例如血脂异常，免疫系统异常和胃肠道功能障碍。此外，特别是血脂异常，表明VPS35L的功能障碍会导致LRP1和LDLR的表达，对于脂质摄取，在细胞膜中很重要，导致脂质摄取功能的下降。这些结果由J Med Gent发表。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

MYCN gain-of-function variants cause a novel megalencephaly syndrome, resulting from an excess proliferative function of mutant protein.

MYCN 功能获得性变异会导致一种新型巨脑畸形综合征，这是由突变蛋白过度增殖功能引起的。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yosuke Nishio;Kohji Kato;Shiomi Otsuji;Tran Mau Them Fred4,Shinji Saitoh
通讯作者：
Tran Mau Them Fred4,Shinji Saitoh

Biallelic VPS35L pathogenic variants cause Ritscher-Schinzel-like syndrome: Description of clinical diversity and molecular mechanism.

双等位基因 VPS35L 致病变异导致 Ritscher-Schinzel 样综合征：临床多样性和分子机制的描述。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shiomi Otsuji;Kohji Kato;Celine Huber,Seiji Mizuno;Mariene Rio; Satoko Miyatake;Naomichi Matsumoto;Valerie Cormier Daire;Shinji Saitoh
通讯作者：
Shinji Saitoh

A novel missense variant in CUL3 shows altered binding ability to BTB-adaptor proteins leading to diverse phenotypes of CUL3-related disorders

DOI：
10.1038/s10038-020-00868-9
发表时间：
2020-10
期刊：
Journal of Human Genetics
影响因子：
3.5
作者：
Kohji Kato;F. Miya;Yasuyoshi Oka;S. Mizuno;S. Saitoh
通讯作者：
Kohji Kato;F. Miya;Yasuyoshi Oka;S. Mizuno;S. Saitoh

Phosphorylated proteome analysis of a novel germline ABL1 mutation causing an autosomal dominant syndrome with ventricular septal defect

导致伴有室间隔缺损的常染色体显性遗传综合征的新型种系 ABL1 突变的磷酸化蛋白质组分析

DOI：
10.1016/j.ijcard.2020.10.032
发表时间：
2021
期刊：
International Journal of Cardiology
影响因子：
3.5
作者：
Yamamoto Hidenori;Hayano Satoshi;Okuno Yusuke;Onoda Atsuto;Kato Kohji;Nagai Noriko;Fukasawa Yoshie;Saitoh Shinji;Takahashi Yoshiyuki;Kato Taichi
通讯作者：
Kato Taichi

Uncovering the underlying molecular mechanism in patients with Retriever dysfunction

揭示猎犬功能障碍患者的潜在分子机制