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retriever複合体の機能不全が新規の先天異常症候群を生じるメカニズムの解明

阐明猎犬复合体功能障碍导致新型出生缺陷综合征的机制

基本信息

批准号：
19K23823
负责人：
加藤耕治
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-08-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は中枢神経系、筋骨格系、心臓などの組織に先天性形成異常を呈した家族例から、VPS35L遺伝子に両アレルの機能喪失型変異を同定し、新規のRitcher-Schinzel症候群（別名3C症候群）の新規の原因遺伝子として報告した（2020、J Med Gent）。VPS35LはVPS29、VPS26Cよりなる三量体のRetriever複合体のコアタンパクである。このRetriever複合体はエンドソームにおいて細胞膜タンパクのリサイクリングにおいて重要な役割を果たし、主にNPXYモチーフを有する細胞膜タンパクの発現量を維持する役割を担う。従って、VPS35Lを細胞株で欠損させることにより、それらの細胞膜タンパクの発現量が低下する。VPS35Lに関連する3C症候群の臨床像の理解を深めるため、本研究期間中に国際共同研究により症例集積を務め、同様の症状を有する患者のエクソーム解析により新たに3症例を同定し、臨床的な多様性に関して報告した（2023、J Med Genet）。これら臨床的特徴の背景に存在する分子メカニズムを明らかにするため、VPS35L欠損細胞株を作成した。特に患者で幼少期からみられた脂質異常症の分子学的背景を明らかにするため、NPXYモチーフを有するLRP1、LDLRに着目した。VPS35L欠損細胞では両蛋白の細胞膜における発現量の低下を認め、そのため細胞内へのLDLの取込みの低下を認めた。患者で見られた脂質異常症はこのメカニズムにより脂質の細胞内への取込みが障害された結果と考えられた（2023、J Med Genet）。また、個体レベルではVPS35Lの完全欠損マウスは胎児期早期（E7.5-E8.5）に死亡することを明らかにし、患者変異ノックイン（KIマウス）、中枢神経・筋骨格系組織特異的VPS35L欠損マウスモデルを作製し、3C症候群類似の表現型を確認した。

Our central nervous system, muscle and bone system, heart disease tissue, congenital formation syndrome, VPS35L syndrome, VPS35L syndrome, syndrome, VPS35L, VPS29, VPS26C, Retriever, triple, Retriever, DNA, etc. The Retriever replicates have a significant effect on the membrane, the The cell lines of Fusarium oxysporum and VPS35L spores were low in quantity and low in quantity. During the period of this study, the international community jointly studied the collection of cases of VPS35L syndrome, the patients with the same symptoms, the patients with the same In the special background of the bed, there are some molecules, such as the molecular weight, the molecular weight, the cell line, the cell line. The molecular background of childhood, fat and common symptoms of the special patients was LRP1 and LDLR. The molecular background of the disease was LRP1 and LDLR. VPS35L was deficient in cellular protein, membrane protein, cytomembrane, intracellular LDL, cytosolic DNA, cellular membrane protein, cell membrane protein, cell membrane protein, The patient was diagnosed with hyperlipidemia. The results showed that there was no significant difference between the two groups (2023, J Med Genet). Early pregnancy (E7.5-E8.5), death (KI), central nervous system (VPS35L), and 3C syndrome (3C syndrome) were completely deficient.

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A novel missense variant in CUL3 shows altered binding ability to BTB-adaptor proteins leading to diverse phenotypes of CUL3-related disorders

DOI：
10.1038/s10038-020-00868-9
发表时间：
2020-10
期刊：
Journal of Human Genetics
影响因子：
3.5
作者：
Kohji Kato;F. Miya;Yasuyoshi Oka;S. Mizuno;S. Saitoh
通讯作者：
Kohji Kato;F. Miya;Yasuyoshi Oka;S. Mizuno;S. Saitoh

Uncovering the underlying molecular mechanism in patients with Retriever dysfunction

揭示猎犬功能障碍患者的潜在分子机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kohji Kato;Peter J Cullen
通讯作者：
Peter J Cullen

Phosphorylated proteome analysis of a novel germline ABL1 mutation causing an autosomal dominant syndrome with ventricular septal defect

导致伴有室间隔缺损的常染色体显性遗传综合征的新型种系 ABL1 突变的磷酸化蛋白质组分析

DOI：
10.1016/j.ijcard.2020.10.032
发表时间：
2021
期刊：
International Journal of Cardiology
影响因子：
3.5
作者：
Yamamoto Hidenori;Hayano Satoshi;Okuno Yusuke;Onoda Atsuto;Kato Kohji;Nagai Noriko;Fukasawa Yoshie;Saitoh Shinji;Takahashi Yoshiyuki;Kato Taichi
通讯作者：
Kato Taichi

VPS35Lの両アレルにおける機能喪失型バリアントは 3C/Ritscher-Schinzel 症候群に類似の先天異常症候群の原因となる

VPS35L 两个等位基因的功能丧失变异会导致类似于 3C/Ritscher-Schinzel 综合征的先天性异常综合征