retriever複合体の機能不全が新規の先天異常症候群を生じるメカニズムの解明

阐明猎犬复合体功能障碍导致新型出生缺陷综合征的机制

基本信息

批准号：
19K23823
负责人：
加藤耕治
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-08-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は中枢神経系、筋骨格系、心臓などの組織に先天性形成異常を呈した家族例から、VPS35L遺伝子に両アレルの機能喪失型変異を同定し、新規のRitcher-Schinzel症候群（別名3C症候群）の新規の原因遺伝子として報告した（2020、J Med Gent）。VPS35LはVPS29、VPS26Cよりなる三量体のRetriever複合体のコアタンパクである。このRetriever複合体はエンドソームにおいて細胞膜タンパクのリサイクリングにおいて重要な役割を果たし、主にNPXYモチーフを有する細胞膜タンパクの発現量を維持する役割を担う。従って、VPS35Lを細胞株で欠損させることにより、それらの細胞膜タンパクの発現量が低下する。VPS35Lに関連する3C症候群の臨床像の理解を深めるため、本研究期間中に国際共同研究により症例集積を務め、同様の症状を有する患者のエクソーム解析により新たに3症例を同定し、臨床的な多様性に関して報告した（2023、J Med Genet）。これら臨床的特徴の背景に存在する分子メカニズムを明らかにするため、VPS35L欠損細胞株を作成した。特に患者で幼少期からみられた脂質異常症の分子学的背景を明らかにするため、NPXYモチーフを有するLRP1、LDLRに着目した。VPS35L欠損細胞では両蛋白の細胞膜における発現量の低下を認め、そのため細胞内へのLDLの取込みの低下を認めた。患者で見られた脂質異常症はこのメカニズムにより脂質の細胞内への取込みが障害された結果と考えられた（2023、J Med Genet）。また、個体レベルではVPS35Lの完全欠損マウスは胎児期早期（E7.5-E8.5）に死亡することを明らかにし、患者変異ノックイン（KIマウス）、中枢神経・筋骨格系組織特異的VPS35L欠損マウスモデルを作製し、3C症候群類似の表現型を確認した。

我们发现了VPS35L基因中两个等位基因的功能丧失突变，该病例是在组织中的先天性发育不良的家庭病例中，例如中枢神经系统，肌肉骨骼系统和心脏，并将其报告为新型Ritcher-Schinzel综合征的新型致病基因（也称为3C综合征）。 VPS35L是由VPS29和VPS26C组成的三聚体猎犬复合物的核心蛋白质。该检索络合物在内体中细胞膜蛋白的回收中起着重要作用，并且在维持细胞膜蛋白的表达水平（主要是NPXY序列）中起着作用。因此，在细胞系中删除VPS35L会降低这些细胞膜蛋白的表达水平。为了加深我们对与VPS35L相关的3C综合征的临床局面的理解，我们在本研究期间进行了一项国际协作研究，并通过对具有相似症状的患者的外来分析确定了三个新病例，并报告了临床多样性（J Med Genet，2023年）。为了阐明这些临床特征背后的分子机制，我们创建了VPS35L缺陷的细胞系。特别是，我们专注于具有NPXY基序的LRP1和LDLR，以阐明自童年以来患者中患者患者的血脂异常的分子背景。在VPS35L缺陷型细胞中，细胞膜中两种蛋白质的表达水平降低，因此LDL摄入到细胞中。人们认为在患者中看到的血脂异常是这种机制损害脂质摄取到细胞中的结果（J Med Genet，2023年）。此外，在单个水平上，小鼠在VPS35L早期完全缺乏胎儿阶段死亡（E7.5-E8.5），而VPS35L的小鼠模型缺乏患者突变突变型（KI小鼠）和中枢神经系统特异性组织特异性的组织特异性组织特异性VPS35L缺乏，从而产生了类似于3C综合征的概念。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

VPS35Lの両アレルにおける機能喪失型バリアントは 3C/Ritscher-Schinzel 症候群に類似の先天異常症候群の原因となる

VPS35L 两个等位基因的功能丧失变异会导致类似于 3C/Ritscher-Schinzel 综合征的先天性异常综合征

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
加藤耕治;岡泰由;村松秀城;Vasilev F;大友孝信;大石久史;河野好彦;中沢由華;荻朋男;高橋義行;齋藤伸治.
通讯作者：
齋藤伸治.

A novel missense variant in CUL3 shows altered binding ability to BTB-adaptor proteins leading to diverse phenotypes of CUL3-related disorders

DOI：
10.1038/s10038-020-00868-9
发表时间：
2020-10
期刊：
Journal of Human Genetics
影响因子：
3.5
作者：
Kohji Kato;F. Miya;Yasuyoshi Oka;S. Mizuno;S. Saitoh
通讯作者：
Kohji Kato;F. Miya;Yasuyoshi Oka;S. Mizuno;S. Saitoh

Phosphorylated proteome analysis of a novel germline ABL1 mutation causing an autosomal dominant syndrome with ventricular septal defect

导致伴有室间隔缺损的常染色体显性遗传综合征的新型种系 ABL1 突变的磷酸化蛋白质组分析

DOI：
10.1016/j.ijcard.2020.10.032
发表时间：
2021
期刊：
International Journal of Cardiology
影响因子：
3.5
作者：
Yamamoto Hidenori;Hayano Satoshi;Okuno Yusuke;Onoda Atsuto;Kato Kohji;Nagai Noriko;Fukasawa Yoshie;Saitoh Shinji;Takahashi Yoshiyuki;Kato Taichi
通讯作者：
Kato Taichi

Uncovering the underlying molecular mechanism in patients with Retriever dysfunction

揭示猎犬功能障碍患者的潜在分子机制