特異な臨床像を呈した転写因子PAX8変異G56Sの分子、組織、個体レベル機能解析

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器官特異的転写因子であるPaired box 8 (PAX8)は、甲状腺の発生、分化、組織形成に必須であり、その機能低下変異により、甲状腺低形成を伴う先天性甲状腺機能低下症を来す。新規PAX8（G56S）変異を保有する4世代の家系において、既報例とは異なる特異な臨床像（甲状腺機能の年代別変化、胎児様甲状腺組織、成人中年期以降の腺腫性甲状腺腫出現）を観察した。ゲノム編集技術を用いてPax8（G56S）変異マウスモデルを作成し、変異の病因性（甲状腺機能低下症や甲状腺形成障害の惹起の有無）を明らかにし、さらに胎児様甲状腺および腺腫性甲状腺出現のメカニズムを解明する。本研究は、次の通りに計画・実施中である。①ゲノム編集技術を用いたPax8（G56S）変異マウス（以下変異マウス）の作成。②変異マウスにおける甲状腺機能評価。③変異マウスの体格を含む外的表現型および甲状腺組織の評価。④変異マウスの甲状腺組織のたんぱく質や遺伝子発現を比較し、濾胞形成不全や腺腫発生の機序の探索。⑤変異マウスの継時的（週齢・月齢毎の表現型）観察による甲状腺形態や濾胞形成過程、胎児様甲状腺や腺腫様甲状腺腫の出現を評価。⑥変異マウス単独で表現型が得られなかった場合、PAX8と連携して働くNKX2.1転写因子のノックアウト（KO）マウスとの交配で作製したPax8（G56S）/Nkx2.1（KO）マウスについて、上記②から⑤を検討する。2022年度は昨年度に引き続き、Pax8（G56S）変異マウス、Pax8 KOマウス、Nkx2.1 KOマウスについて、変異型別に②甲状腺機能評価および③体格評価を行った。本研究における2022年度の最大の実績は、マウスの甲状腺機能評価方法を確立し、Pax8（G56S）ホモ接合性変異マウスの甲状腺機能低下を確認できたことである。体格と生存率について、変異マウスは野生型に比して小さいものの、致死的ではなかったため、⑤変異マウスの継時的長期観察も可能であると考える。