Transcriptome analysis and identification of treatment target in daratumumab-resistant multiple myeloma cells

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多発性骨髄腫（multiple myeloma；以下MM）は免疫グロブリン産生細胞である形質細胞が腫瘍化した血液悪性腫瘍であり、CD38を高発現している。近年、抗CD38モノクローナル抗体薬であるダラツムマブ（daratumumab；以下DARA）が臨床導入され治療成績は著しく向上したが、いずれDARAに耐性化し再発する。DARA耐性化の機序としてMM側の因子と免疫環境側の因子が報告されており、MM側の因子としてCD38の発現量低下や補体制御タンパク（CD55、CD59）の上昇などが報告されているが、大規模な報告は認めず、詳細な耐性化の機序の解明が望まれている。申請者は、骨髄微小環境中のストローマ細胞から産生されるInterleukin-6によるSTAT3の活性化がMM細胞のCD38の発現低下を誘導しDARA抵抗性と関わることを発見した。現在、MM細胞におけるDARA耐性獲得の機序をさらに多角的・包括的に解明することで、DARA耐性化を誘導せずDARAの効果を最大限引き出す併用療法を確立すること、DARA耐性獲得後の新たな治療標的を見出すことを目的とし研究を進めている。特にDARA耐性獲得前後のMM細胞のトランスクリプトーム解析を行うべくDARA耐性前後のMM患者サンプルを収集している。また、MM患者のフローサイトメトリによるCD38の発現強度解析により、CD38の発現が患者毎に多様性があり治療効果との関連を考察している。さらに、2021年度はCD38のスプライシングバリアントに注目し解析を進めた。2022年度はCD38低発現のMM細胞株を用いたCRISPR activation screeningを施行し、CD38の発現を調節する遺伝子の同定を試み、現在バリデーション中である。今後は臨床応用可能な知見を得ることができるよう解析を進めていく。