膵β細胞内ｃADPR/CD38/TRPM2クロストークと２型糖尿病病態メカニズム

胰腺β细胞中cADPR/CD38/TRPM2串扰与2型糖尿病的病理机制

• 批准号: 22K08632
• 负责人: 吉田 昌史
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08632/
• 关键词: インスリン分泌; 膵β細胞; ｃADPR; CD38; 糖尿病; イメグリミン; インクレチン

本研究の目的は、健常人のインスリン分泌第1相低下機序を示し、2型糖尿病発症抑制研究へと繋げる事である。インスリン分泌には「食直後に素早く血中インスリン濃度が上昇」する第1相と、その後に続く第2相がある。初期の2型糖尿病患者は、空腹時血糖は正常にも関わらず食後血糖が上昇するが、その原因の一つは第1相分泌の低下である。インスリン分泌第1相の低下が2型糖尿病発症の要因であるならば、その低下機序を解明し、第1相低下の予防法を示すことは2型糖尿病発症抑制へと繋がる重要な研究課題であるが、解明されていない。これまで我々は、TRPM２チャネルがインスリン分泌第１相形成に重要な役割を果たしている事を報告してきたが、TRPM2経路の異常が２型糖尿病発症に関与するかどうかは不明である。本研究にて解明するべく研究を実施した。２型糖尿病モデル動物であるGKラットは、週齢が増すにつれて第１相分泌が低下し、ヒトと同様の過程で２型糖尿病を発症する事が明らかとなった。その原因はグルコース依存性のTRPM2の開口反応の低下である事も明らかとなった。これまで我々は、EPAC2AーTRPM2を介するインスリン分泌第１相惹起経路を報告してきたが、ＧＫラットにおいてその経路の障害は無かった。TRPM2の発現量は増加していた。そのため、CD38、ｃADPRを介する経路の障害を考慮し、検討した結果、ｃADPRインヒビターは高齢GKラットのインスリンン分泌低下を更に抑制する事はなく、ｃADPRアクティベータは高齢GKラットのインスリン分泌を増強した。これらの結果はグルコースからｃADPRに至る経路の障害が２型糖尿病発症に関与する可能性を示唆している。ｃADPR刺激の活性化は、２型糖尿病発症を抑制する可能性がある。TRPM2の後天的な変化により２型糖尿病を発症している可能性もある。本研究にて検討する。

The purpose of this study is to demonstrate the mechanism of phase 1 secretion in healthy individuals and to investigate the inhibition of type 2 diabetes. The first phase of the protein secretion is the increase in the concentration of the protein in the blood. Type 2 diabetes patients in the early stages of fasting blood glucose is normal, blood glucose is increased after eating, and the reasons for this are low in phase 1 secretion. To understand the mechanism of the decrease of phase 1 secretion and the key causes of the development of type 2 diabetes mellitus, and to show how to prevent the decrease of phase 1 secretion and the inhibition of the development of type 2 diabetes mellitus are important research topics. This is a report on the important role of TRPM2 pathway in the development of type 2 diabetes mellitus. This study is aimed at clarifying the feasibility of the study. Type 2 diabetes mellitus is a disease in which the first phase of secretion decreases and the second phase of secretion increases. The reason for this is that TRPM2 is open and low. The first phase of the EPAC2A-TRPM2 pathway is reported to be free of damage. TRPM2 emission is increasing. The results of this study suggest that the increase in cADPR activity and the decrease in cADPR secretion may be inhibited by the increase in cADPR activity and the decrease in cADPR activity. These results suggest that the pathway from ADPR to type 2 diabetes may be compromised. The possibility of inhibiting the activation of cADPR and the development of type 2 diabetes is discussed. The acquired changes of TRPM2 make it possible for type 2 diabetes to develop. This study was conducted to investigate the effects of different factors.

项目成果

イメグリミンの血糖依存性インスリン分泌促進作用について ～最適患者像を考える～

关于 Imeglimin 的血糖依赖性胰岛素分泌促进作用 - 考虑最佳患者情况 -

• 发表时间: 2023
• 作者: Ohara-Imaizumi;M.;Aoyagi;K.;Yamauchi;H.;Yoshida;M.;Mori;M.X.;Hida;Y.;Tran;H.N.;Ohkura;M.;Abe;M.;Akimoto;Y.;Nakamichi;Y.;Nishiwaki;C.;Kawakami;H.;Hara;K.;Sakimura;K.;Nagamatsu;S.;Mori;Y.;Nakai;J.;Kakei;M.;and Ohtsuka;吉田昌史
• 通讯作者: 吉田昌史