膵β細胞内ｃADPR/CD38/TRPM2クロストークと２型糖尿病病態メカニズム

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究の目的は、健常人のインスリン分泌第1相低下機序を示し、2型糖尿病発症抑制研究へと繋げる事である。インスリン分泌には「食直後に素早く血中インスリン濃度が上昇」する第1相と、その後に続く第2相がある。初期の2型糖尿病患者は、空腹時血糖は正常にも関わらず食後血糖が上昇するが、その原因の一つは第1相分泌の低下である。インスリン分泌第1相の低下が2型糖尿病発症の要因であるならば、その低下機序を解明し、第1相低下の予防法を示すことは2型糖尿病発症抑制へと繋がる重要な研究課題であるが、解明されていない。これまで我々は、TRPM２チャネルがインスリン分泌第１相形成に重要な役割を果たしている事を報告してきたが、TRPM2経路の異常が２型糖尿病発症に関与するかどうかは不明である。本研究にて解明するべく研究を実施した。２型糖尿病モデル動物であるGKラットは、週齢が増すにつれて第１相分泌が低下し、ヒトと同様の過程で２型糖尿病を発症する事が明らかとなった。その原因はグルコース依存性のTRPM2の開口反応の低下である事も明らかとなった。これまで我々は、EPAC2AーTRPM2を介するインスリン分泌第１相惹起経路を報告してきたが、ＧＫラットにおいてその経路の障害は無かった。TRPM2の発現量は増加していた。そのため、CD38、ｃADPRを介する経路の障害を考慮し、検討した結果、ｃADPRインヒビターは高齢GKラットのインスリンン分泌低下を更に抑制する事はなく、ｃADPRアクティベータは高齢GKラットのインスリン分泌を増強した。これらの結果はグルコースからｃADPRに至る経路の障害が２型糖尿病発症に関与する可能性を示唆している。ｃADPR刺激の活性化は、２型糖尿病発症を抑制する可能性がある。TRPM2の後天的な変化により２型糖尿病を発症している可能性もある。本研究にて検討する。