肥満糖尿病モデルマウスにおける膵β細胞脱分化の成因とNAFLDとの膵肝連関

肥胖糖尿病模型小鼠胰腺β细胞去分化的原因及胰肝与NAFLD的关系

• 批准号: 20K17484
• 负责人: 石田 恵美
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17484/
• 关键词: 糖尿病; 膵β細胞機能不全; 主要栄養素; 脂肪肝; シングルセル解析; RNAシークエンス; β細胞機能不全; インクレチン; FGF21; 過食肥満; 主要栄養素バランス

糖尿病でのβ細胞機能不全の一因、β細胞脱分化は、肥満モデルマウスにおいて、食事制限等で進行阻止される事が分かっている。β細胞脱分化抑制という、新たな糖尿病治療法を目指し、本研究では食事中の主要栄養素バランスとβ細胞脱分化の関係解明から着手している。カロリー当たりの脂質含有比を増した調整飼料(HF)と、糖質含有比を増した飼料(HC)を準備し、正常表現型マウスと同じカロリー摂取になるようHF食、もしくはHC食を投与した肥満モデルのdb/dbマウスでは、体重低下作用や耐糖能に両群の差はなかったが、HF群の方がHC群より脂肪肝およびβ細胞脱分化は改善傾向にあった。昨年度は、この背景にある分子メカニズムを解明するため、RNA-seqを用いて両群の肝における遺伝子発現の網羅的解析を行い、HF群より、HC群において脂質代謝関連遺伝子や細胞増殖関連遺伝子、酸化ストレスを示唆するグルタチオン還元酵素が有意に誘導されていること、HF群よりHC群で低下する遺伝子では、SerpinA群が有意に多いことなどが判明し、HC群でより進行した脂肪肝発生に寄与していると推測された。また脂肪肝と膵β細胞機能の臓器連関を担う分子を検討するため、GLP-1やFGF21に関する解析を行ったがこれらはβ細胞脱分化には関連が低いことが判明した。このため、今年度は、HF群、HC群の膵島のsingle cell RNA sequenceを行い、膵側からβ細胞脱分化関連分子を検索する方針に切り替えた。まずsingle cell RNA sequenceを実施するための受託先を選定し、本研究室で最適なライブラリを得るための実験条件を検討し、得られたライブラリ作成用の膵島単離細胞サンプルを受託先へ渡し、マイクロフルイド技術によるシングルセル解析用cDNAライブラリを作成した。現在受託先にてシーケンサーによる解析を行っている。

One of the causes of beta cell dysfunction in diabetes mellitus, beta cell dedifferentiation, obesity, food restriction, etc. This study aims to clarify the relationship between the main nutrients and β-cell dedifferentiation. When the lipid content ratio of the diet is increased, the diet (HC) is prepared, the normal phenotype is selected, the HF diet is selected, the HC diet is selected, the fat is selected, the db/db diet is selected, the weight loss is selected, the glucose tolerance is selected, the HC group is selected, the fatty liver is selected, and the beta cell dedifferentiation tendency is improved. In the past year, the analysis of molecular markers, RNA-seq, RNA, RNA, Serpin A group was found to be more active than HC group, and fatty liver development was presumed to be ongoing. The molecular link between fatty liver and beta cell function was studied and analyzed. This year's single cell RNA sequence of HF group and HC group is in the middle of the process, and the side of β-cell dedifferentiation related molecules are in the middle of the process. In this laboratory, the optimal conditions for the development of a single cell RNA sequence were discussed, and the cDNA sequence for analysis was developed. Now I am entrusted with the task of analyzing the situation.

项目成果

Efficient Restoration of Beta Cell Dedifferentiation by Calorie Restriction With High Fat/Low Carbohydrate Diet in Obese Diabetes Model and the Possible Role of GLP-1

• DOI: 10.1210/jendso/bvab048.896
• 发表时间: 2021-05-03
• 期刊: Journal of the Endocrine Society
• 影响因子: 4.1
• 作者: Ishida E;Lei X;Horiguchi K;Matsumoto S;Yoshino S;Nakajima Y;Yamada E;Yamada M
• 通讯作者: Yamada M

食餌中の糖質・脂質比が肥満糖尿病における膵β細胞脱分化と脂肪肝に及ぼす影響

膳食碳水化合物/脂质比例对肥胖和糖尿病患者胰腺β细胞去分化和脂肪肝的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 雷暁;石田恵美;堀口和彦;吉野聡;松本俊一;山田英二郎;山田正信
• 通讯作者: 山田正信

食餌中の糖質・脂質比が肥満糖尿病におけるβ細胞脱分化と脂肪肝へ与える影響の解析

膳食糖脂比对肥胖和糖尿病患者β细胞去分化及脂肪肝的影响分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 雷暁;石田恵美;堀口和彦;吉野聡;松本俊一;山田英二郎;山田正信
• 通讯作者: 山田正信

主要栄養素別の食事制限による膵β細胞脱分化と脂肪肝の関係

宏量营养素饮食限制导致胰腺β细胞去分化与脂肪肝的关系

• 发表时间: 2020
• 作者: 雷暁;石田恵美;岡村孝志;堀口和彦;松本俊一;吉野聡;中島康代;山田英二郎;小澤厚志;岡田秀一1;山田正信
• 通讯作者: 山田正信

糖質制限または脂質制限による膵β細胞脱分化と脂肪肝の関係

限制碳水化合物或脂质导致的胰腺β细胞去分化与脂肪肝的关系

• 发表时间: 2020
• 作者: E Ishida;X Lei;K Horiguchi;S Matsumoto;A Yoshino;Y Nakajima;E Yamada;M Yamada;雷暁，石田恵美，吉岡誠之，岡村孝志，堀口和彦，松本俊一，吉野聡，中島康代，山田英二郎，岡田秀一，山田正信
• 通讯作者: 雷暁，石田恵美，吉岡誠之，岡村孝志，堀口和彦，松本俊一，吉野聡，中島康代，山田英二郎，岡田秀一，山田正信