軟骨細胞における代謝リプログラミングのメカニズムと役割の解明

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本研究では、軟骨細胞変性における細胞内代謝変動の意義とその代謝経路の機能解析を行った。変性における細胞内代謝変動の制御を介した軟骨保護作用を有する新規治療薬の開発を目指している。これまでに我々はglycolysis阻害剤として2-deoxyglucose(2-DG)とガラクトースを用いて軟骨細胞における炎症下の解糖系の細胞内代謝変動（嫌気性代謝の亢進）の制御が軟骨保護作用を有することを明らかにした。他の細胞内代謝の変動の検討のためメタボローム解析を用いて、glycolysis阻害剤の細胞内代謝変動への影響を網羅的に検討した。IL-1β刺激によりTCA回路、アミノ酸分解、ペントース経路が亢進したが、2DGはいずれもこの亢進を抑制した。以上より解糖系以外にも複数の細胞内代謝の変動が発生し、glycolysis阻害剤は解糖系以外の代謝も制御していることを明らかにした。次にglycolysis阻害剤は炎症による軟骨細胞のエネルギー代謝のkey regulatorであるAMP activated protein kinase (AMPK)の活性化の低下を回復させるため、AMPKのアゴニストである5-Aminoimidazole-4-Carboxamide Riboside（AICAR）を用いて検討した。AICARはIL-1β刺激によるAMPK活性化の低下を抑制した上で、軟骨保護作用を認めた。次にin vivo研究として変形性関節症(OA)モデルである関節不安定化（DMM）モデルマウスを用いて、2DG、ガラクトース、AICARの各々を関節内注射し、その有用性を検討した。組織学的検討として2DG、ガラクトース、AICARのいずれもサフラニンO染色性低下を抑制しておりOARSI scoreはcontrol群より有意に低値でありin vivoにおいても軟骨保護作用を有することを明らかにした。