軟骨細胞における代謝リプログラミングのメカニズムと役割の解明

阐明软骨细胞代谢重编程的机制和作用

• 批准号: 20K18061
• 负责人: 寺部 健哉
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18061/
• 关键词: 変形性関節症; metabolic reprogramming; 嫌気性解糖; 2-Deoxy-D-glucose; ミトコンドリア; ガラクトース; 軟骨代謝; 代謝リプログラミング

本研究では、軟骨細胞変性における細胞内代謝変動の意義とその代謝経路の機能解析を行った。変性における細胞内代謝変動の制御を介した軟骨保護作用を有する新規治療薬の開発を目指している。これまでに我々はglycolysis阻害剤として2-deoxyglucose(2-DG)とガラクトースを用いて軟骨細胞における炎症下の解糖系の細胞内代謝変動（嫌気性代謝の亢進）の制御が軟骨保護作用を有することを明らかにした。他の細胞内代謝の変動の検討のためメタボローム解析を用いて、glycolysis阻害剤の細胞内代謝変動への影響を網羅的に検討した。IL-1β刺激によりTCA回路、アミノ酸分解、ペントース経路が亢進したが、2DGはいずれもこの亢進を抑制した。以上より解糖系以外にも複数の細胞内代謝の変動が発生し、glycolysis阻害剤は解糖系以外の代謝も制御していることを明らかにした。次にglycolysis阻害剤は炎症による軟骨細胞のエネルギー代謝のkey regulatorであるAMP activated protein kinase (AMPK)の活性化の低下を回復させるため、AMPKのアゴニストである5-Aminoimidazole-4-Carboxamide Riboside（AICAR）を用いて検討した。AICARはIL-1β刺激によるAMPK活性化の低下を抑制した上で、軟骨保護作用を認めた。次にin vivo研究として変形性関節症(OA)モデルである関節不安定化（DMM）モデルマウスを用いて、2DG、ガラクトース、AICARの各々を関節内注射し、その有用性を検討した。組織学的検討として2DG、ガラクトース、AICARのいずれもサフラニンO染色性低下を抑制しておりOARSI scoreはcontrol群より有意に低値でありin vivoにおいても軟骨保護作用を有することを明らかにした。

The purpose of this study is to elucidate the significance of intracellular metabolic changes in chondrocytes and the function of metabolic pathways. The regulation of intracellular metabolic changes and cartilage protection are important for the development of new therapeutic agents. The protective effect of 2-deoxyglucose(2-DG) on cartilage protection by inhibiting intracellular metabolic changes in the glycolytic system under inflammation caused by chondrocytes. The study of intracellular metabolic changes and their effects on the analysis of intracellular metabolic changes and glycation inhibitors IL-1β stimulates the TCA circuit, the breakdown of the acid, and the inhibition of the 2DG circuit. The above mentioned changes in intracellular metabolism outside the glycolytic system occur, and glycolysis inhibits the metabolism outside the glycolytic system. The key regulator of chondrocyte metabolism in the secondary glycation inhibitor is AMP activated protein kinase (AMPK), which is the key regulator of chondrocyte metabolism in inflammation, and 5-Aminoimidazole-4-Carboxamide Riboside (AICAR). AICAR inhibits AMPK activation due to IL-1β stimulation and recognizes its chondroprotective effect. Next, in vivo studies were conducted to investigate the usefulness of intra-articular injections of 2DG, DMM, and AICAR. Histological examination: 2DG, AICAR, OARSI score control group, intentionally low value in vivo, chondroprotective effect

项目成果

軟骨細胞におけるグルタミン代謝阻害による抗炎症効果の検討

抑制软骨细胞谷氨酰胺代谢的抗炎作用研究

• 发表时间: 2023
• 作者: Ogawa Yoshikazu;Takahashi Nobunori;Takemoto Toki;Nishiume Tsuyoshi;Suzuki Mochihito;Ishiguro Naoki;Kojima Toshihisa;寺部健哉;紀平大介
• 通讯作者: 紀平大介

炎症下における滑膜細胞の代謝リプログラミング

炎症下滑膜细胞的代谢重编程

• 发表时间: 2021
• 作者: 岸本 賢治;高橋 伸典;寺部 健哉;石黒 直樹;小嶋 俊久
• 通讯作者: 小嶋 俊久

変形性関節症における代謝変化の検討

骨关节炎代谢变化的检查

• 发表时间: 2020
• 作者: 大橋 禎史(名古屋大学 大学院整形);前田 真崇;紀平 大介;服部 恭典;岸本 賢治;横田 裕;寺部 健哉;高橋 伸典;小嶋 俊久;石黒 直樹
• 通讯作者: 石黒 直樹

Metabolic reprogramming in chondrocytes to promote mitochondrial respiration reduces dowmstream features of osteoarthritis

软骨细胞中促进线粒体呼吸的代谢重编程减少了骨关节炎的下游特征

• 发表时间: 2022
• 作者: Chijimatsu Ryota;Miwa Satoshi;Okamura Gensuke;Miyahara Junya;Tachibana Naohiro;Ishikura Hisatoshi;Higuchi Junya;Maenohara Yuji;Tsuji Shinsaku;Sameshima Shin;Takagi Kentaro;Nakazato Keiu;Kawaguchi Kohei;Yamagami Ryota;Inui Hiroshi;Taketomi Shuji;Tanaka Sak;大橋 禎史
• 通讯作者: 大橋 禎史

The activation of transient receptor potential vanilloid-4 inhibits IL-1β-induced articular cartilage degradation via regulation of the CaMKK/AMPK/NF-κB signaling pathway.

瞬时受体电位 vanilloid-4 的激活通过调节 CaMKK/AMPK/NF-κB 信号通路抑制 IL-1β 诱导的关节软骨退化。

• 发表时间: 2021
• 作者: Kyosuke Hattori;Nobunori Takahashi;Kenya Terabe;Toshihisa Kojima et al.
• 通讯作者: Toshihisa Kojima et al.