腎癌免疫療法時代の新たな治療戦略構築を目的としたDDX41の機能解明

阐明DDX41的功能，构建肾癌免疫治疗时代新的治疗策略

• 批准号: 20K18143
• 负责人: 稗田 圭介
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18143/
• 关键词: 腎細胞がん; 淡明細胞型腎細胞癌; DDX41; 腎細胞癌; ＤＤＸ41; 抗PD-1抗体; STNG経路

淡明細胞型腎細胞癌(ccRCC)における腫瘍壊死の存在は独立した予後増悪因子とする報告が過去になされたが、その背景となる分子機構は未だ不明である。The DEAD-box helicase 41(DDX41)は、外来由来や自己の壊死細胞由来のdsDNAに対するDNAセンサーの一つであり、その発現は自然免疫に関わるSTING経路を賦活化する。悪性腫瘍においてSTING経路の賦活化は癌抑制的に機能するが、DDX41の発現は固形腫瘍において腫瘍促進的に働くとの報告もあり一定の見解を得ない。我々は、ccRCCにおける腫瘍壊死がDDX41の発現を介して予後増悪に繋がるのではないかとの仮説を立て、TCGAデータセットおよび自験例の解析を行った。その結果、我々の検討においても腫瘍壊死の存在は独立した生命予後増悪因子であり、また壊死のない症例と比較してDDX41の発現レベルが有意に高かった。加えてDDX41の高発現自体が生命予後の増悪因子であった。次に2種類のccRCC細胞株(VHL野生型または欠失)を用いて、pCDHウイルスベクターによるDDX41過剰発現株の作成およびsiRNAによるDDX41の一過性欠失株の作成を行い、解析した。その結果、VHL欠失細胞でのみDDX41過剰発現下において細胞増殖能の亢進を確認した。CcRCCはVHLの機能欠失を主な特徴とする。我々は、VHL機能欠失下でのみ、DDX41の高発現がケモカインCXCL1, CXCL2, CXCL3の発現を惹起しすることで腎細胞がんにおける炎症の上昇を引き起こす事を明らかにした。以上からＤＤＸ４１の発現はＶＨＬ変異と強調してはじめて下流の炎症関連因子の脱制御を引き起こすと考えられた。

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) does not exist independently and can be cured after treatment. The factors are reported in the past, the background is unknown, and the molecular structure is unknown. The DEAD-box helicase 41(DDX41)は、The origin of aliens is the origin of one’s own dead cells and the origin of dsDNA is DNAセンサーの一つであり, その発appears はnatural immunity に关わるSTING経路を富activationする. The function of STING's STING-activating cancer-suppressing function, DDX41の発appears は solid tumor においてswelling promotion に働くとの report もあり必の Insight をget ない. I'm a 々は, ccRCC におけるswelling 壊死がDDX41の発appears を introduce してgives the rear increase 悪にsystem がるのではないかとの仮说を立て、TCGAデータセットおよび自験 Exampleのanalytic を行った.そのRESULT, I 々の検検においてもswelling, ulceration, death, existence, independence, life-giving and post-increasing factorsあり, また壊死のないSYNTHESIS とComparison してDDX41の発成レベルが有purposeに高かった. The added factor of DDX41 is the growth factor that has been added to the body's life. There are two types of ccRCC cell lines (VHL wild-type ccRCC cell lines) いて and pCDH ウイルスベクターによるDDX41 is a transient strain that has been lost, and the siRNA has been analyzed. As a result, it was confirmed that the VHL cell loss-producing DDX41 process has enhanced cell proliferation. CcRCC's VHL's function is incompetent. I have lost the function of VHL, and I have lost my VHL function, and I have lost my ability to use DDX41. CXCL1, CXCL2 CXCL3 appears to cause inflammation in kidney cells and causes an increase in inflammation. The above からＤＤＸ４１の発appearsはＶＨＬ変differentとemphasisしてはじめてdownstreamのinflammatory-relatedfactorsのoffcontrolをinducedき出こすと考えられた.

项目成果

DDX41 expression causes deregulation of cell cycle and worse prognosis in patients with clear cell renal cell carcinoma

DDX41 表达导致透明细胞肾细胞癌患者细胞周期失调和预后较差

• 发表时间: 2020
• 作者: 冨山栄輔;藤田和利;鳴海良平;請川 亮;加藤大悟;波多野浩士;河嶋厚成;植村元秀;足立 淳;朝長 毅;野々村祝夫;小畠浩平
• 通讯作者: 小畠浩平

DDX41 expression is associated with tumor necrosis in clear cell renal cell carcinoma and in cooperation with VHL loss leads to worse prognosis

• DOI: 10.1016/j.urolonc.2022.07.001
• 发表时间: 2022-09-23
• 期刊: UROLOGIC ONCOLOGY-SEMINARS AND ORIGINAL INVESTIGATIONS
• 影响因子: 2.7
• 作者: Kobatake, Kohei;Ikeda, Kenichiro;Hinata, Nobuyuki
• 通讯作者: Hinata, Nobuyuki

DDX41発現亢進は淡明細胞型腎細胞癌における予後不良因子である

DDX41 表达增加是透明细胞肾细胞癌的不良预后因素

• 发表时间: 2020
• 作者: Sugiura Masahiro;Sato Hiroaki;Okabe Atsushi;Fukuyo Masaki;Mano Yasunobu;Shinohara Ken-ichi;Rahmutulla Bahityar;Higuchi Kosuke;Maimaiti Maihulan;Kanesaka Manato;Imamura Yusuke;Furihata Tomomi;Sakamoto Shinichi;Komiya Akira;Anzai Naohiko;Kanai Yoshikatsu;Lu;柴森康介;志村 寛史;胡口智之;小畠浩平
• 通讯作者: 小畠浩平