子宮内膜異型増殖症を発生母地とした類内膜腺癌の新規病態発生機構の解明

阐明源自子宫内膜不典型增生的子宫内膜样腺癌的新病理机制

基本信息

批准号：
20K18194
负责人：
岡田匡氷
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18194/
关键词：
子宮内膜癌 tight junction malignancy claudin HDAC inhibitor

项目摘要

子宮内膜癌type Iである類内膜癌(endometorioid)は、癌細胞の増殖に密接な関与がみられるリーキー型タイト結合分子claudin-2を高発現し、子宮内膜異型増殖症を発生母地として考えられているが、詳細な発癌過程は未だ分かっていない。子宮内膜異形増殖症は前癌病変であり癌化のリスクが高い。また子宮を摘出した場合でも、既に癌が並存する確率が高く、新たな治療方法が望まれている。子宮内膜癌は、いくつかのタイト結合分子の発現異常が報告されている。特に組織型により子宮内膜癌type II (seropapillary)ではタイト結合膜貫通分子claudin-1が、type Iである類内膜癌(endometorioid)ではclaudin-2の高発現が知られているが、そのメカニズムおよび役割については分かっていない。さらにclaudin-2の発現は子宮内膜増殖症の一部の腺上皮細胞において局在の変化がみられる。Claudin-2は発現により透過性が亢進するリーキー型claudinとして知られ、肺腺癌では癌細胞の増殖への関与が考えられている。具体的には、claudin-2をノックダウンさせると細胞周期調節因子であるZO-1 associated nucleic acid binding protein (ZONAB)の発現量が低下してG1期の細胞が増加していた。一方、子宮内膜の成熟には腺上皮細胞と間質細胞の相互作用が重要である。増殖症を発生母地とした類内膜癌の発生過程においても、間質細胞の関与が十分考えられる。さらに重度の子宮内膜症でみられる線維化における線維芽細胞からの増殖因子の関与も考えられる。

内半型子宫内膜类药物是在漏水型的紧密结合分子claudin-2中高度表达的，该分子与癌细胞的增殖密切相关，被认为是子宫内膜增生的起源，但详细的癌变过程仍然是统一的。子宫内膜发育不良是一种癌前病变，癌症的风险很高。此外，即使取出子宫，癌症也存在很高的可能性，并且需要新的治疗方法。据报道，子宫内膜癌会引起几种紧密结合分子的异常表达。特别是，Claudin-1的高表达在子宫内膜癌II型（血清毛细血管）中是已知的，而Claudin-2在子宫内膜癌中的高表达是I型，但其机制和作用却未知。此外，Claudin-2的表达在子宫内膜增生的某些腺上皮细胞中表现出定位变化。 Claudin-2被称为泄漏型Claudin，它由于表达而增加渗透性，被认为参与肺腺癌中癌细胞的增殖。具体而言，Claudin-2的敲低导致ZO-1相关的核酸结合蛋白（Zonab）的表达水平降低，这是一种细胞周期调节剂，导致G1相细胞的增加。另一方面，腺上皮细胞和基质细胞之间的相互作用对于子宫内膜成熟很重要。基质细胞的参与也被认为是子宫内膜癌的发育过程中的可能性，这是由增生作为疾病来源引起的。在严重的子宫内膜异位症中，成纤维细胞中的生长因子也可能存在生长因子。