Effects of COMT activity and salt-sensitive hypertension on preeclampsia

妊娠高血圧腎症（PE）既往は閉経後塩分感受性高血圧（SSH）、PE母体児における代謝高血圧疾患リスクとの関連が示唆され、遺伝素因を背景とした共通の分子機構を有する可能性がある。2-methoxyestradiol(2-ME)はマグネシウム（Mg）依存性酵素であるcatechol-o-methyltransferase (COMT)により産生されるエストロゲン終末代謝産物であり、2-ME欠乏はPE惹起と関連する。本研究ではMg欠乏がCOMT活性に及ぼす影響、2-ME欠乏とSSH発症の相関を遺伝的COMT活性の異なる2系統のマウスを用いて解析した。雄マウスではMg欠乏は遺伝的COMT低活性を有するDBA/2Jマウスでのみ高塩分負荷で有意なCOMT活性低下とSSHを発症した。遺伝的強活性を有するC57BL/6JマウスでもCOMT阻害剤によりSSHが惹起された。両SSH群では腎臓のNaCl供輸送体経路が活性化しており、2-ME投与は本経路の抑制と降圧効果を示した。雌DBA/2Jマウスにおいては卵巣摘出マウスのみMg欠乏環境下で有意なＣＯＭＴ活性低下とSSHが発症した。以上より、Mg欠乏は遺伝的COMT低活性との相互作用により、2-ME欠乏を惹起し、SSH発症に寄与する事が示唆された。雌DBA/2Jマウスの結果は、閉経後女性でのSSH発症リスク上昇を示唆した。また、2-ME欠乏は閉経後SSH、PEに共通する分子機構である可能性が高い。本研究において、遺伝的なCOMT活性低下とMg欠乏がさらなるCOMT不全と2-ME欠乏を惹起し、SSHを誘導する事が明らかとなり、COMT活性を鑑みたMg欠乏是正の必要性が示唆された。雌マウスに正常Mg、低Mg食を与えて血漿Mg値が変化した後に妊娠させたモデルでは、DBA/2Jマウスでも妊娠中の血圧にMg依存性の変化は認めなかった。

妊娠高血圧腎症（PE）既往は閉経後塩分感受性高血圧（SSH）、PE母体児における代謝高血圧疾患リスクとの関連が示唆され、遺伝素因を背景とした共通の分子機構を有する可能性がある。2-methoxyestradiol(2-ME)はマグネシウム（Mg）依存性酵素であるcatechol-o-methyltransferase (COMT)により産生されるエストロゲン終末代謝産物であり、2-ME欠乏はPE惹起と関連する。本研究ではMg欠乏がCOMT活性に及ぼす影響、2-ME欠乏とSSH発症の相関を遺伝的COMT活性の異なる2系統のマウスを用いて解析した。雄マウスではMg欠乏は遺伝的COMT低活性を有するDBA/2Jマウスでのみ高塩分負荷で有意なCOMT活性低下とSSHを発症した。遺伝的強活性を有するC57BL/6JマウスでもCOMT阻害剤によりSSHが惹起された。両SSH群では腎臓のNaCl供輸送体経路が活性化しており、2-ME投与は本経路の抑制と降圧効果を示した。雌DBA/2Jマウスにおいては卵巣摘出マウスのみMg欠乏環境下で有意なＣＯＭＴ活性低下とSSHが発症した。以上より、Mg欠乏は遺伝的COMT低活性との相互作用により、2-ME欠乏を惹起し、SSH発症に寄与する事が示唆された。雌DBA/2Jマウスの結果は、閉経後女性でのSSH発症リスク上昇を示唆した。また、2-ME欠乏は閉経後SSH、PEに共通する分子機構である可能性が高い。本研究において、遺伝的なCOMT活性低下とMg欠乏がさらなるCOMT不全と2-ME欠乏を惹起し、SSHを誘導する事が明らかとなり、COMT活性を鑑みたMg欠乏是正の必要性が示唆された。雌マウスに正常Mg、低Mg食を与えて血漿Mg値が変化した後に妊娠させたモデルでは、DBA/2Jマウスでも妊娠中の血圧にMg依存性の変化は認めなかった。