肥満および歯周炎に共通のmiRNAを標的とした新規抗炎症治療薬の開発

开发针对肥胖和牙周炎常见 miRNA 的新型抗炎药物

• 批准号: 20K18512
• 负责人: 佐野 朋美
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18512/
• 关键词: マクロファージ; 炎症; microRNA; 肥満; 脂肪組織炎症; 慢性炎症; 歯周炎; インスリン抵抗性

炎症状態で発現抑制するmiRNAとその抗炎症効果を検討した。まず、炎症モデルとして高脂肪食を摂取させたマウスの脂肪組織を用い、microRNA発現をマイクロアレイで網羅的に解析した。炎症状態の脂肪組織で発現抑制したmicroRNAの中からmiR-582-5pに着目した。このmicroRNAはqPCRでも炎症脂肪組織で発現抑制し、また骨髄由来マクロファージやマクロファージ様細胞RAW264.7をLPS刺激した際にも有意に発現抑制したことから、少なくともマクロファージでは炎症状態で発現抑制することが分かった。よって、以下の検討ではRAW264.7細胞を用いた。細胞にmiR-582-5pを導入しLPS刺激をすると、炎症性サイトカインTnfa、IL-1b、IL-6は遺伝子レベルでもタンパク質レベルでも有意に発現抑制し、このmicroRNAの抗炎症効果が示された。次に、この抗炎症メカニズムを解明するため、ターゲット予測サイトを用いmiR-582-5pの標的遺伝子探索を行い、Skp1に着目した。ルシフェラーゼアッセイによりSkp1とこのmicroRNAが結合することを確認した。このmicroRNAの導入によりSKP1発現が有意に抑制することから、Skp1はmiR-582-5pのターゲットであると言える。SKP1は複合体を形成し、NF-kB経路においてIkBaの分解とp65のリン酸化を誘導するが、si-Skp1でSkp1をノックダウンしたときだけでなく、miR-582-5pの導入によってもSkp1発現が下がり、IkBaの分解とp65のリン酸化、さらにはそれに続くp65の核内移行が抑制した。以上をまとめると、炎症状態ではmiR-582-5pの発現抑制や炎症性サイトカインの発現亢進が起こるが、このmicroRNAを導入するとターゲットであるSkp1に結合することで抗炎症作用を示す。

MiRNAs that inhibit the development of inflammatory states and their anti-inflammatory effects are discussed. The expression of microRNA in the subcutaneous fat of the rat is closely related to the expression of microRNA. Inflammatory state and subcutaneous fat development are inhibited by miRs-582 - 5p. This microRNA was found to inhibit the development of inflammatory subcutaneous fat by qPCR and to inhibit the development of inflammatory cells by LPS stimulation in RAW264.7 cells. The following discussion was conducted on RAW264.7 cells. MiRs-582 - 5p are introduced into cells and LPS stimulates the expression of Tnfa, IL-1b, IL-6, and other inflammatory proteins. In addition, the anti-inflammatory agent was used to explore the target gene of miR-582 - 5p. The microRNA binding between Skp1 and Skp2 was confirmed. The expression of SKP1 was intentionally inhibited by the introduction of microRNA. SKP1 was inhibited by miR-582 - 5p. SKP1 complex formation, NF-kB pathway decomposition and p65 acidification induction, si-Skp1 pathway decomposition and p65 inactivation, miR-582 - 5p induction and p65 inactivation inhibition The above results indicate that miR-582 - 5p inhibits the development of inflammatory cells and promotes the development of inflammatory cells.

项目成果

XAF1 overexpression exacerbates diabetes by promoting pancreatic β-cell apoptosis.

• DOI: 10.1007/s00592-022-01930-y
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: ACTA DIABETOLOGICA
• 影响因子: 3.8
• 作者: Nishimura, Yuki;Iwashita, Misaki;Hayashi, Masato;Shinjo, Takanori;Watanabe, Yukari;Zeze, Tatsuro;Yamashita, Akiko;Fukuda, Takao;Sanui, Terukazu;Sano, Tomomi;Asano, Tomoichiro;Nishimura, Fusanori
• 通讯作者: Nishimura, Fusanori

MicroRNA targeting Skp1 regulates inflammatory response through NF-kB signaling pathway 

靶向 Skp1 的 MicroRNA 通过 NF-kB 信号通路调节炎症反应

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐野朋美;李栄智;溝上顕子;西村英紀;兼松隆
• 通讯作者: 兼松隆

徹底解説！糖尿尿合併症管理・フォローアップ

详尽的解释！

• 发表时间: 2021
• 作者: Tomomi Sano;Malaz Elsheikh;Akiko Mizokami;Takashi Kanematsu;佐野朋美他
• 通讯作者: 佐野朋美他

RANKL elevation activates the NIK/NF-κB pathway, inducing obesity in ovariectomized mice.

RANKL 升高会激活 NIK/NF-κB 通路，导致卵巢切除小鼠肥胖。

• DOI: 10.1530/joe-21-0424
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Endocrinol.
• 作者: Mori M;Mizokami A;Sano T;Mukai S;Hiura F;Ayukawa A;Koyano K;Kanematsu T;Jimi E
• 通讯作者: Jimi E

Identification of microRNA regulated by CCL19-CCR7 signaling in adipose tissue inflammation

脂肪组织炎症中受 CCL19-CCR7 信号调节的 microRNA 的鉴定

• 发表时间: 2021
• 作者: Tomomi Sano;Malaz Elsheikh;Akiko Mizokami;Takashi Kanematsu
• 通讯作者: Takashi Kanematsu