ジュベール症候群関連疾患の遺伝子診断のためのVUSの病因性スクリーニング法の開発

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本研究では、細胞小器官の繊毛の異常によって引き起こされるジュベール症候群関連疾患（JSRD）に焦点を当てている。JSRDは、脳形成異常、多発性嚢胞腎、網膜障害などを伴う先天性疾患で、既に複数の原因遺伝子が報告されているが、それらの遺伝子だけでは全てのJSRDの病因を説明することができない。そこで、研究分担者の国立精神・神経医療研究センターの伊藤らが約50例のJSRD患者のゲノム解析を行なったところ、10例以上のvariant of unknown significance (VUS)が認められた。本研究では、それらのVUSの病因性の確定と病因性が確定されたVUSによって引き起こされるJSRDの病態解析の解析を行う。さらに、アフリカツメガエル胚とアンチセンスオリゴを組み合わせる系を用いることで、JSRDのVUSに対して迅速で経済的にその病因性を確定できる系を確立していくことも本研究の目的としている。2022、3年度は、すでに施行されたJSRDのゲノム解析から判明したVUSの中で、これまでに検証されていない４つの遺伝子について、それぞれをツメガエル胚でノックダウンし、繊毛の形態と腎臓の近位尿細管の拡張を検証した。これらの結果、２遺伝子のノックダウン胚で繊毛の形態の異常が認められ、その中の1遺伝子で近位尿細管の拡張を認めた。これまでの結果を合わせると、4遺伝子ついては、繊毛の形態に影響を与え、その異常がJSRDの病態を引き起こす原因となっていることが示唆された。さらに4遺伝子についてノックダウン効果の特異性を検証する目的で、ヒトの野生型遺伝子を使用してレスキュー実験が現在進行で行われている。