炎症性マクロファージのiNOS制御による動脈硬化進展抑制および再生血管変性予防

通过 iNOS 控制炎症巨噬细胞抑制动脉硬化进展并预防再生性血管变性

• 批准号: 22K11711
• 负责人: 加藤 洋一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11711/
• 关键词: マクロファージ; 誘導型一酸化窒素合成酵素; NO; サイトカイン; MAPK; JAK-STAT経路; IL-12; iNOS; 動脈硬化; 慢性炎症; 再生血管

生活習慣病による動脈硬化の発症・進展には，血管壁局所での慢性炎症が重要であることが明らかにされている。なかでも自然免疫を担うマクロファージと，獲得免疫の柱となるT細胞が中心的な役割を果たす。マクロファージにおける誘導型一酸化窒素合成酵素 (inducible nitric oxide synthase, iNOS) は過剰のNOを生成することにより、生体内に侵入した外敵（細菌、ウイルスなど）を阻止する防御機能を担っている。しかし、iNOSの発現が持続すると、過剰に生成されたNOは逆に生体にとって有害な作用をもたらす。内皮型NOS (endothelial NOS, eNOS) は血管壁で抗動脈硬化的に作用するが、iNOSの血管機能への影響は多彩で、動脈硬化症への影響も定まっていない。そこで初年度である令和4年度は、まず I. 「マクロファージからのNO過剰分泌を調整するサイトカインの同定」を行った。LPS単独刺激時とMAPKシグナル経路阻害下でのLPS刺激時において分泌されるサイトカインの種類と量の差異に着目し、iNOS発現量およびNOガス産生量を増大させる新たなサイトカインを探索する目的で、111種類のサイトカインを網羅的に解析できるサイトカインアレイおよびELISAを行った。MAPKシグナル経路阻害下でのLPS刺激時に分泌が増大し、JAK-STATシグナル経路阻害下でのLPS刺激時に分泌が変化しないサイトカインを探索したところ、IL-12が浮上した。NK細胞の活性化やTh0をTh1に変換する際に重要であるIL-12が、オートクラインとしてマクロファージ自身のiNOS活性化に関与する可能性が示される結果を得た。今回我々は、マクロファージが分泌したIL-12がTNF-αの存在下でオートクライン的にiNOSを活性化することを確認できた。

Chronic inflammation of the vascular wall is important in the development of atherosclerosis. Natural immunity is the key to success. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) plays a key role in preventing invasion of organisms by foreign enemies such as bacteria. No, NO, no Endothelial NOS (eNOS) plays an important role in the anti-atherosclerosis of vascular wall, iNOS and vascular function, as well as in the anti-atherosclerosis of vascular wall.そこで初年度である令和4年度は、まず I. "No, no, no." The differences in the types and amounts of protein secreted during LPS stimulation, MAPK pathway inhibition, and LPS stimulation increased the amount of iNOS production and NO production. To explore the new types of protein secreted during LPS stimulation, 111 types of protein secreted during LPS stimulation were analyzed and ELISA was performed. The secretion of MAPK increased under LPS stimulation, and the secretion of IL-12 increased under JAK-STAT inhibition. The results show that IL-12, IL-12 and IL-12 are important in the activation of NK cells, Th0 and Th1. This paper confirms that the secretion of IL-12 and the activation of iNOS in the presence of TNF-α