平滑筋ミオシン変異による家族性大動脈解離の分子機構解明と治療法開発

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Myh11変異マウスのフェノタイプ解析を目的として平滑筋ミオシンの遺伝子変異（Exon29 del1263K）による家族性大動脈瘤/解離家系を報告し、改良Crispr-Cas9系で同一変異をB57BL/6マウスに導入した。本研究ではまず、変異マウスと野生型マウスの表現型を比較検討を行った。Myh11ミオシンヘテロ変異マウスでは、ヘテロおよびホモマウスではフェニレフリン(Phe)に対する大動脈収縮反応が低下することを明らかにした。現在大動脈の収縮・弛緩機能についてのバイオマーカー、大動脈の組織学的評価、血管壁で発現するRNAの定量的解析、血管平滑筋ミオシンの分子機能など）の解析を進めている。今後は各遺伝子型のマウスで大動脈負荷刺激(アンギオテンシン II, βアミノプロピオニトリル等)を行い、大動脈解離発症モデルを作成することを予定する。また大動脈壁脆弱性等平滑筋機能不全についての基礎的検討としてMyh11変異マウス胎児線維芽細胞を使用し放射線障害・化学障害による細胞老化への反応性相違について検討を行った。p53の発現に関して放射線障害下ではMyh11変異線維芽細胞は初期の遺伝子誘導は高値であるものの48時間以降は野生型に比し減弱する傾向であった。Buslfanによる細胞障害に対しては差異を認めなかった。現在、細胞伸展刺激に対してのFAK等シグナルカスケードの反応性差異をを検討している。