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Unraveling roles of maternal bile acid in fetal development and stem cell regulation

揭示母体胆汁酸在胎儿发育和干细胞调节中的作用

基本信息

批准号：
20K23380
负责人：
三原田賢一
金额：
$ 35.28万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Home-Returning Researcher Development Research)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-03-12 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでに、Cyp27a1酵素を欠損した母体から出生したマウスでは肺胞形成が不全であるために全個体が呼吸窮迫症候群ですぐに死亡すること、その原因が7α-hydroxycholesterol（7α-HC）の蓄積によるものであることを明らかにしていた。リガンド結合による熱安定性変化を利用した標的タンパク質の同定方法（Proteome Integral Solubility Alterations: PISA）を実施したところ、7α-HCは肺や胎盤上皮で発現しているFauタンパク質に結合し、その安定性を低下させる事がわかった。Fauはリボソームタンパク質の一種で、Small subunitとLarge subunitの間に挟まってアセンブリを制御することが知られている。マウス肺がん細胞であるLLCの培養に7α-HCを添加したところ、タンパク質の合成が低下し、リボソームアセンブリが低下することが観察された。さらにshRNAを用いてFauをノックダウンしたところ、同様にリボソームアセンブリの低下が観察された。Cyp27a1欠損母体内で発生中の胎児の肺を取り出して解析したところ、リボソームアセンブリが低下していた。上記の発見から、妊娠中にCyp27a1酵素が機能しないことで7α-HCのようなオキシステロールが蓄積し、それがFauの機能を低下させてリボソームアセンブリを抑制することで細胞の分化に影響が出ていると結論づけた。本内容は現在論文投稿準備中である。上記に加えて、Cyp7b1欠損マウスの解析を開始している。Cyp7b1を欠損した母体から出生したマウスは死産ではないが、1週間を経過する頃から死亡する個体が生じることがわかった。現在その死因の特定中である。

The reason for this deficiency is the accumulation of 7α-hydroxycholesterol (7α-HC) in the whole body due to respiratory distress syndrome. 7α-HC was found in lung and placenta epithelium by using Proteome Integral Solubility Alterations (PISA). Fau has a Small subunit and a Large subunit. 7α-HC is added to the culture of LLC, and the synthesis of 7α-HC is reduced. In addition, the shRNA is used to detect the presence of the virus. Cyp27a1 is deficient in maternal development and fetal lung extraction. The above findings indicate that the function of Cyp 27a1 in pregnancy is reduced, and the accumulation of 7α-HC in pregnancy is inhibited. This content is currently in preparation for submission. The above note adds, Cyp7b1 lacks Cyp7b1: birth, death, birth Now the cause of death is specified.