Unraveling roles of maternal bile acid in fetal development and stem cell regulation

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これまでに、Cyp27a1酵素を欠損した母体から出生したマウスでは肺胞形成が不全であるために全個体が呼吸窮迫症候群ですぐに死亡すること、その原因が7α-hydroxycholesterol（7α-HC）の蓄積によるものであることを明らかにしていた。リガンド結合による熱安定性変化を利用した標的タンパク質の同定方法（Proteome Integral Solubility Alterations: PISA）を実施したところ、7α-HCは肺や胎盤上皮で発現しているFauタンパク質に結合し、その安定性を低下させる事がわかった。Fauはリボソームタンパク質の一種で、Small subunitとLarge subunitの間に挟まってアセンブリを制御することが知られている。マウス肺がん細胞であるLLCの培養に7α-HCを添加したところ、タンパク質の合成が低下し、リボソームアセンブリが低下することが観察された。さらにshRNAを用いてFauをノックダウンしたところ、同様にリボソームアセンブリの低下が観察された。Cyp27a1欠損母体内で発生中の胎児の肺を取り出して解析したところ、リボソームアセンブリが低下していた。上記の発見から、妊娠中にCyp27a1酵素が機能しないことで7α-HCのようなオキシステロールが蓄積し、それがFauの機能を低下させてリボソームアセンブリを抑制することで細胞の分化に影響が出ていると結論づけた。本内容は現在論文投稿準備中である。上記に加えて、Cyp7b1欠損マウスの解析を開始している。Cyp7b1を欠損した母体から出生したマウスは死産ではないが、1週間を経過する頃から死亡する個体が生じることがわかった。現在その死因の特定中である。