Unraveling roles of maternal bile acid in fetal development and stem cell regulation

揭示母体胆汁酸在胎儿发育和干细胞调节中的作用

• 批准号: 20K23380
• 负责人: 三原田 賢一
• 金额: $ 35.28万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Home-Returning Researcher Development Research)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-03-12 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K23380/
• 关键词: 母子連関; 胆汁酸; オキシステロール; 胎児発生; 不育症; 肺発生; 臓器発生; 小胞体ストレス; 分子シャペロン

これまでに、Cyp27a1酵素を欠損した母体から出生したマウスでは肺胞形成が不全であるために全個体が呼吸窮迫症候群ですぐに死亡すること、その原因が7α-hydroxycholesterol（7α-HC）の蓄積によるものであることを明らかにしていた。リガンド結合による熱安定性変化を利用した標的タンパク質の同定方法（Proteome Integral Solubility Alterations: PISA）を実施したところ、7α-HCは肺や胎盤上皮で発現しているFauタンパク質に結合し、その安定性を低下させる事がわかった。Fauはリボソームタンパク質の一種で、Small subunitとLarge subunitの間に挟まってアセンブリを制御することが知られている。マウス肺がん細胞であるLLCの培養に7α-HCを添加したところ、タンパク質の合成が低下し、リボソームアセンブリが低下することが観察された。さらにshRNAを用いてFauをノックダウンしたところ、同様にリボソームアセンブリの低下が観察された。Cyp27a1欠損母体内で発生中の胎児の肺を取り出して解析したところ、リボソームアセンブリが低下していた。上記の発見から、妊娠中にCyp27a1酵素が機能しないことで7α-HCのようなオキシステロールが蓄積し、それがFauの機能を低下させてリボソームアセンブリを抑制することで細胞の分化に影響が出ていると結論づけた。本内容は現在論文投稿準備中である。上記に加えて、Cyp7b1欠損マウスの解析を開始している。Cyp7b1を欠損した母体から出生したマウスは死産ではないが、1週間を経過する頃から死亡する個体が生じることがわかった。現在その死因の特定中である。

こ れ ま で に, Cyp27a1 enzyme を owe damage し た maternal か ら born し た マ ウ ス で は lung cell が insufficiency で あ る た め に all individual が forced breathing poor syndrome で す ぐ に death す る こ と, そ の reason が 7 alpha hydroxycholesterol (7 alpha HC) の accumulation に よ る も の で あ る こ と を Ming ら か に し Youdaoplaceholder0 て た. Youdaoplaceholder0, ド, ド combined with による thermal stability change を using the <s:1> た target タ, パ, パ and <s:1> mass <s:1> homology method (Proteome Integral Solubility Alterations:) PISA) を be applied し た と こ ろ, 7 alpha HC は lung epithelial で や placenta 発 now し て い る Fau タ ン パ ク に combining し, そ の low stability を さ せ る matter が わ か っ た. Fau は リ ボ ソ ー ム タ ン パ ク qualitative の a で, Small subunit と Large subunit の に carry between ま っ て ア セ ン ブ リ を suppression す る こ と が know ら れ て い る. マ ウ ス lung が ん cells で あ る LLC の cultivate に 7 alpha HC を add し た と こ ろ, タ ン パ ク の synthetic low が し, リ ボ ソ ー ム ア セ ン ブ リ が low す る こ と が 観 examine さ れ た. さ ら に shRNA を with い て Fau を ノ ッ ク ダ ウ ン し た と こ ろ, with others in に リ ボ ソ ー ム ア セ ン ブ リ の low が 観 examine さ れ た. Cyp27a1 owe loss in the womb で 発 born in の tire where の lung を take り out し て parsing し た と こ ろ, リ ボ ソ ー ム ア セ ン ブ リ が low し て い た. See written の 発 か ら, pregnancy に が Cyp27a1 enzyme function し な い こ と で 7 alpha HC の よ う な オ キ シ ス テ ロ ー ル が accumulation し, そ れ が Fau の low function を さ せ て リ ボ ソ ー ム ア セ ン ブ リ を inhibit す る こ と で cells の に influence が out て い る と conclusion づ け た. This content である is currently in the preparation for submission of the paper である. The above is recorded as に plus えて, Cyp7b1 deficiency ウス <s:1> analysis を begins with る て る る る. Cyp7b1 を owe loss し た maternal か ら born し た マ ウ ス は stillbirth で は な い が, 1 week between を 経 too す る recollected か ら death す る individuals born が じ る こ と が わ か っ た. Now そ <s:1> cause of death <e:1> specific である.

项目成果

The integrity of maternal bile acid metabolism is crucial for fetal organ formation

母体胆汁酸代谢的完整性对于胎儿器官的形成至关重要

• 发表时间: 2023
• 作者: Ryo Kitada;三原田賢一
• 通讯作者: 三原田賢一

母胎における27-hydroxylase活性は胎仔肺の発生に必須である

母亲体内的 27-羟化酶活性对于胎儿肺部发育至关重要

• 发表时间: 2022
• 作者: Ryo Kitada;三原田賢一;三原田賢一;三原田賢一
• 通讯作者: 三原田賢一

母体胆汁酸代謝異常が胎児臓器形成へ与える影響

母体胆汁酸代谢异常对胎儿器官形成的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Ryo Kitada;三原田賢一;三原田賢一
• 通讯作者: 三原田賢一

Ohio States University/Virginia Commonwealth University(米国)

俄亥俄州立大学/弗吉尼亚联邦大学（美国）

Lund University/Karolinska Institute(スウェーデン)

隆德大学/卡罗林斯卡学院（瑞典）