脂肪細胞ＮＡＤ合成系を標的としたトランスレーショナル型研究の展開

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本研究は、脂肪細胞のNAD生物学を標的として、肥満およびインスリン抵抗性の病態形成機序を解明し、新規治療法を開発することを主な目的とする。昨年度に引き続き、新規ミトコンドリアNAD輸送体(SLC25A51)に着目し研究を進めた（計画１）。絶食や高脂肪食負荷に応答して、マウス脂肪組織でSLC25A51発現が増加することを発見した。その病態生理学的意義を解明するため、新規脂肪細胞特異的過剰発現マウスの通常食・高脂肪食条件下での代謝表現型（体重・体組成、耐糖能、インスリン感受性など）の解析を進めている。同時に、新規flox-SLC25A51マウスを作成し、脂肪細胞特異的欠損マウスの代謝表現型の検討も鋭意進めている。さらに、脂肪細胞特異的CTGF過剰発現マウスを作成し、脂肪組織線維化とNAD代謝の関連を検証している。またこの間、NAD中間代謝産物NMNが、肥満とも関連が深い網膜疾患マウスにおいて治療効果を発揮することを報告した（Int J Mol Sci. 2022）。慶應義塾大学医学部生理学教室との共同研究を継続し、ハイスループット型アッセイによりNAD合成律速酵素NAMPTの新規エンハンサー候補を既に同定し、今後脂肪細胞におけるNADエンハンサーとしての可能性を検証する予定である（計画２）。ワシントン大学医学部との共同研究においては、肥満・2型糖尿病患者において、強化生活習慣改善に伴う減量により、骨格筋のNAMPT発現、NAD濃度、さらに下流シグナルSIRT3、PGC1Aなどの発現が増加することを報告し（Cell Metab, 2022）、ヒトの肥満・インスリン抵抗性におけるNAD生物学の重要性を示した（計画３）。さらに、超音波を応用した皮下脂肪組織硬度、CTによる腎洞内脂肪定量などの測定基盤を確立し、ヒトの肥満関連疾患における脂肪組織機能の変容の意義を検討している。