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Morphological and Biochemical Profiling of the Degeneration of Small Caliber Axons Using a Murine Model for Myelin-related Diseases

使用髓磷脂相关疾病的小鼠模型对小口径轴突变性进行形态学和生化分析

基本信息

批准号：
20KK0188
负责人：
鈴木喜晴
金额：
$ 12.06万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-10-27 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20KK0188/
关键词：
髄鞘軸索オリゴデンドロサイトニューロン

项目摘要

髄鞘には神経活動電位の跳躍伝導に加えて、軸索の恒常性にも寄与している。髄鞘と軸索の互いに接する部位において、髄鞘側にはモノカルボン酸輸送体1（MCT1）が、軸索側にはMCT2が発現しており、オリゴデンドロサイト（OL）から軸索へATP産生源となる乳酸やピルビン酸が供給される。髄鞘関連疾患ではこの機構が破綻することで共通して、軸索変性が誘発され、最終的には軸索消失が起こることで不可逆的且つ重篤な神経症状を呈する。更に髄鞘関連疾患では小径軸索が優位に影響を受けることが知られている。本研究では、小径軸索優位に髄鞘形成不全が見られ、野生型とほぼ同じ寿命であるteneurin-4（Ten-4）欠損マウスを用いて、無髄小径軸索の変性・消失のメカニズム解明やマーカー同定を試みた。これまでの研究結果から当初の予想と異なり、Ten-4欠損マウスでは、変性マーカー分子（脱リン酸化ニューロフィラメント、APP、カルパイン）の発現上昇やミクログリアやアストロサイトの二次的反応は見られるものの、スフェロイド形成等の変性末期の形態異常は観察されず、更に無髄小径軸索は生涯を通じて消失せずに生存していることが明らかとなった。このことから、Ten-4欠損マウスには無髄小径軸索のサバイバルファクターが存在していると仮説を立て、その発現分子の道程を試みた。その結果、HSPA12A、PDHA1、LSAMPの3分子が候補に上がった。更にHSPA12Aを過剰発現した細胞では乳酸濃度が上昇し、HSPA12AとPDHA1を過剰発現する細胞では生存活性の上昇、またLSAMPはMCT2の細胞内局在を変化させることが、プレリミナリーな実験結果から示されている。これらの発表可能なデータをまとめて、第65回日本神経化学会、第45回日本分子生物学会、第7回日本ミエリン研究会発表会にて報告した。

The increase of the jumping conduction of the nerve activity potential, the stability of the axons and the change of the brain activity potential. In the middle of the sheath and the shaft, the acid transporter 1 (MCT1) is present on the sheath side, and the acid transporter 2 (MCT2) is present on the shaft side. The mechanism of sheath-related diseases is common, axonal variation is induced, and the ultimate axonal disappearance is irreversible and severe. In addition, the sheath related diseases are affected by the optimal position of the small-diameter axle. In this study, the sheath formation of small diameter axons was incomplete, and the life span of wild type axons was incomplete. The results of this study show that Ten-4 molecules are deficient in original ideas and different in nature. The occurrence of the disease, APP, and CRU, and the occurrence of the disease, and the occurrence of the disease. Ten-4 is not damaged, but it has no small diameter axle. HSPA12A, PDHA1, LSAMP 3 molecules are candidates for the above. In addition, HSPA 12A and PDHA1 cells showed an increase in lactate concentration, an increase in survival activity, and an increase in intracellular activity of LSAMP MCT2. The 65th Japan Society of Neurochemistry, the 45th Japan Society of Molecular Biology, and the 7th Japan Society of Neuroscience