Morphological and Biochemical Profiling of the Degeneration of Small Caliber Axons Using a Murine Model for Myelin-related Diseases

髄鞘には神経活動電位の跳躍伝導に加えて、軸索の恒常性にも寄与している。髄鞘と軸索の互いに接する部位において、髄鞘側にはモノカルボン酸輸送体1（MCT1）が、軸索側にはMCT2が発現しており、オリゴデンドロサイト（OL）から軸索へATP産生源となる乳酸やピルビン酸が供給される。髄鞘関連疾患ではこの機構が破綻することで共通して、軸索変性が誘発され、最終的には軸索消失が起こることで不可逆的且つ重篤な神経症状を呈する。更に髄鞘関連疾患では小径軸索が優位に影響を受けることが知られている。本研究では、小径軸索優位に髄鞘形成不全が見られ、野生型とほぼ同じ寿命であるteneurin-4（Ten-4）欠損マウスを用いて、無髄小径軸索の変性・消失のメカニズム解明やマーカー同定を試みた。これまでの研究結果から当初の予想と異なり、Ten-4欠損マウスでは、変性マーカー分子（脱リン酸化ニューロフィラメント、APP、カルパイン）の発現上昇やミクログリアやアストロサイトの二次的反応は見られるものの、スフェロイド形成等の変性末期の形態異常は観察されず、更に無髄小径軸索は生涯を通じて消失せずに生存していることが明らかとなった。このことから、Ten-4欠損マウスには無髄小径軸索のサバイバルファクターが存在していると仮説を立て、その発現分子の道程を試みた。その結果、HSPA12A、PDHA1、LSAMPの3分子が候補に上がった。更にHSPA12Aを過剰発現した細胞では乳酸濃度が上昇し、HSPA12AとPDHA1を過剰発現する細胞では生存活性の上昇、またLSAMPはMCT2の細胞内局在を変化させることが、プレリミナリーな実験結果から示されている。これらの発表可能なデータをまとめて、第65回日本神経化学会、第45回日本分子生物学会、第7回日本ミエリン研究会発表会にて報告した。

髄鞘には神経活動電位の跳躍伝導に加えて、軸索の恒常性にも寄与している。髄鞘と軸索の互いに接する部位において、髄鞘側にはモノカルボン酸輸送体1（MCT1）が、軸索側にはMCT2が発現しており、オリゴデンドロサイト（OL）から軸索へATP産生源となる乳酸やピルビン酸が供給される。髄鞘関連疾患ではこの機構が破綻することで共通して、軸索変性が誘発され、最終的には軸索消失が起こることで不可逆的且つ重篤な神経症状を呈する。更に髄鞘関連疾患では小径軸索が優位に影響を受けることが知られている。本研究では、小径軸索優位に髄鞘形成不全が見られ、野生型とほぼ同じ寿命であるteneurin-4（Ten-4）欠損マウスを用いて、無髄小径軸索の変性・消失のメカニズム解明やマーカー同定を試みた。これまでの研究結果から当初の予想と異なり、Ten-4欠損マウスでは、変性マーカー分子（脱リン酸化ニューロフィラメント、APP、カルパイン）の発現上昇やミクログリアやアストロサイトの二次的反応は見られるものの、スフェロイド形成等の変性末期の形態異常は観察されず、更に無髄小径軸索は生涯を通じて消失せずに生存していることが明らかとなった。このことから、Ten-4欠損マウスには無髄小径軸索のサバイバルファクターが存在していると仮説を立て、その発現分子の道程を試みた。その結果、HSPA12A、PDHA1、LSAMPの3分子が候補に上がった。更にHSPA12Aを過剰発現した細胞では乳酸濃度が上昇し、HSPA12AとPDHA1を過剰発現する細胞では生存活性の上昇、またLSAMPはMCT2の細胞内局在を変化させることが、プレリミナリーな実験結果から示されている。これらの発表可能なデータをまとめて、第65回日本神経化学会、第45回日本分子生物学会、第7回日本ミエリン研究会発表会にて報告した。