Analysis of microglia-induced glaucoma at single cell level

单细胞水平上小胶质细胞诱导的青光眼分析

• 批准号: 20KK0366
• 负责人: 篠崎 陽一
• 金额: $ 8.99万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021 至 2023
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20KK0366/
• 关键词: グリア; 緑内障; ミクログリア; 神経変性; 網膜; オートファジー; 細胞老化; 1細胞RNAシークエンス; 一細胞解析

本年度は、ミクログリアのP2Y6受容体欠損による組織レベルの変化について検討を進めた。P2Y6受容体欠損マウスは加齢依存的に緑内障症状を示し、網膜神経節細胞の変性を生じる。ミクログリアと神経変性をつなぐ分子メカニズムとしてオートファジーに着目した(Qin et al. Brain Behav Immun 2021)。過去の報告から、単球ではP2Y6受容体がオートファジー制御に関わる事が示されている(Obba et al. Blood 2014)ことから, これらの遺伝子に着目して解析を行った。P2Y6受容体欠損マウスの網膜や視神経乳頭部ではオートファジー関連遺伝子群の多くが変化していた。特に、Class III PI3K Complex関連遺伝子群(Uvra, Becn, p150, Pik3c)の発現低下が認められ、ミクログリアのオートファジー機能異常の可能性が考えられた。昨年度、Colony Stimulating Factor 1 (CSF1)受容体に対する拮抗薬であるPLX5622を投与してP2Y6受容体欠損マウスからミクログリアをリセットすると、網膜や視神経乳頭部の細胞老化遺伝子群の発現が低下する事を見出したが、オートファジー遺伝子群ではミクログリアのリセットに伴って発現が回復した。細胞老化はリソソームの機能異常がその特徴の１つであるため、P2Y6受容体はオートファジー機能障害を介して細胞老化を誘導する可能性が考えられた。一方、オートファジーを抑制的に制御するmTOR関連遺伝子群(Akt, Mtor, Rptorなど)は発現上昇しており、ERストレスが亢進している可能性が示唆された。

This year, を, <s:1> ログリア ログリア, <s:1> P2Y6 acceptor damage による tissue レベ に <s:1> て検 て検 て検 seek を in めた. P2Y6 receptor deficiency ウス ウス and 齢 dependent に glaucoma symptoms を show 齢 and omental Shinto cell <s:1> variable を growth じる. ミ ク ロ グ リ ア と 経 god - sex を つ な ぐ molecular メ カ ニ ズ ム と し て オ ー ト フ ァ ジ ー に with mesh し た (Qin et al. Brian Behav Immun 2021). Past の report か ら, 単 ball で は P2Y6 by let body が オ ー ト フ ァ ジ ー suppression に masato わ が る things in さ れ て い る (Obba et al. 2014) for "こ と か ら, こ れ ら の heritage 伝 son に with mesh し analytical line を っ て た. The P2Y6 receptor is underdamaged, with <s:1> <s:1> omentum や optometrix papillae で <s:1> and トファジ <s:1> related relics 伝 subgroups <e:1> being more くが variable and て た た た た た. に, Class III, PI3K Complex masato even heritage 伝 subgroup (Uvra Becn, p150, Pik3c) の 発 now low が recognize め ら れ, ミ ク ロ グ リ ア の オ ー ト フ ァ ジ ー parafunction の possibility が exam え ら れ た. Last year, Colony Stimulating Factor 1 (CSF1) by the capacity of body に す seaborne る antagonism against 薬 で あ る PLX5622 を cast with し て P2Y6 owed by let body loss マ ウ ス か ら ミ ク ロ グ リ ア を リ セ ッ ト す る と, retinal や see god 経 nipple の cell aging heritage 伝 subgroup の 発 now low が す る matter を shows し た が, オ ー ト フ ァ ジ ー heritage 伝 subgroup で は ミ ク ロ グ リ ア の リ セ ッ ト に companion Youdaoplaceholder0 occurrence が reply た. Cell aging は リ ソ ソ ー ム の parafunction が そ の, 徴 の 1 つ で あ る た め, P2Y6 let body は オ ー ト フ ァ ジ ー function handicap of を interface し て induced cell aging を す る possibility が exam え ら れ た. Side, オ ー ト フ ァ ジ ー を inhibition of に suppression す る mTOR masato even heritage 伝 subgroup (Akt, mTOR, Rptor な ど) は 発 now rising し て お り, ER ス ト レ ス が hyperthyroidism し て い が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

視神経変性疾患における非細胞自律性メカニズム

视神经退行性疾病的非细胞自主机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 篠崎陽一;ルング アレックス;行方和彦;柏木賢治;大野伸彦;繁冨英治;原田高幸;大沼信一;小泉修一
• 通讯作者: 小泉修一

Loss of ABCA1 in astrocytes causes normal tension-glaucoma-like optic neuropathy.

星形胶质细胞中 ABCA1 的缺失会导致正常的张力性青光眼样视神经病变。

• 发表时间: 2021
• 作者: Shinozaki Y;Namekata K;Kashiwagi K;Ohno N;Harada T;Koizumi S
• 通讯作者: Koizumi S

臨界期アストロサイトは、ミクログリアによる貪食を制御する事で大脳皮質神経回路を形成する

关键期星形胶质细胞通过控制小胶质细胞的吞噬作用形成大脑皮质神经回路

• 发表时间: 2021
• 作者: 壇上洋右;篠崎陽一;出羽健一;小林健司;瀬川高弘;繁冨英治;小泉修一
• 通讯作者: 小泉修一

P2Y1 receptor dysfunction causes ocular hypertension and loss of retinal ganglion cells

P2Y1受体功能障碍导致高眼压和视网膜神经节细胞损失

• 发表时间: 2021
• 作者: 濱田 健太郎;篠﨑 陽一;行方 和彦;大野 信彦;原田 高幸;柏木 賢治;小泉 修一
• 通讯作者: 小泉 修一

Transnasal transplantation of human induced pluripotent stem cell‐derived microglia to the brain of immunocompetent mice

• DOI: 10.1002/glia.23985
• 发表时间: 2021-07
• 期刊: Glia
• 影响因子: 6.2
• 作者: Bijay Parajuli;Hiroki Saito;Youichi Shinozaki;E. Shigetomi;Hiroto Miwa;Sosuke Yoneda;Miki Tanimura;S. Omachi;T. Asaki;Koji Takahashi;M. Fujita;K. Nakashima;S. Koizumi