Analysis of microglia-induced glaucoma at single cell level

单细胞水平上小胶质细胞诱导的青光眼分析

• 批准号: 20KK0366
• 负责人: 篠崎 陽一
• 金额: $ 8.99万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021 至 2023
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20KK0366/
• 关键词: グリア; 緑内障; ミクログリア; 神経変性; 網膜; オートファジー; 細胞老化; 1細胞RNAシークエンス; 一細胞解析

本年度は、ミクログリアのP2Y6受容体欠損による組織レベルの変化について検討を進めた。P2Y6受容体欠損マウスは加齢依存的に緑内障症状を示し、網膜神経節細胞の変性を生じる。ミクログリアと神経変性をつなぐ分子メカニズムとしてオートファジーに着目した(Qin et al. Brain Behav Immun 2021)。過去の報告から、単球ではP2Y6受容体がオートファジー制御に関わる事が示されている(Obba et al. Blood 2014)ことから, これらの遺伝子に着目して解析を行った。P2Y6受容体欠損マウスの網膜や視神経乳頭部ではオートファジー関連遺伝子群の多くが変化していた。特に、Class III PI3K Complex関連遺伝子群(Uvra, Becn, p150, Pik3c)の発現低下が認められ、ミクログリアのオートファジー機能異常の可能性が考えられた。昨年度、Colony Stimulating Factor 1 (CSF1)受容体に対する拮抗薬であるPLX5622を投与してP2Y6受容体欠損マウスからミクログリアをリセットすると、網膜や視神経乳頭部の細胞老化遺伝子群の発現が低下する事を見出したが、オートファジー遺伝子群ではミクログリアのリセットに伴って発現が回復した。細胞老化はリソソームの機能異常がその特徴の１つであるため、P2Y6受容体はオートファジー機能障害を介して細胞老化を誘導する可能性が考えられた。一方、オートファジーを抑制的に制御するmTOR関連遺伝子群(Akt, Mtor, Rptorなど)は発現上昇しており、ERストレスが亢進している可能性が示唆された。

今年，我们研究了小胶质细胞中P2Y6受体缺乏引起的组织水平的变化。 P2Y6受体缺陷型小鼠表现出年龄依赖性青光眼症状并引起视网膜神经节细胞的变性。我们专注于自动噬作为一种连接小胶质细胞和神经变性的分子机制（Qin等，Brain Chapon Immun 2021）。先前的报道表明，P2Y6受体参与单核细胞的自噬调节（Obba等人，2014年），并进行了分析，重点是这些基因。在P2Y6受体缺陷型小鼠的视网膜和视盘中改变了许多自噬相关基因组。特别是，观察到III PI3K复合物相关基因的表达降低（UVRA，BECN，P150，PIK3C），并考虑了小胶质细胞自噬异常的可能性。去年，我们发现，通过给予菌落刺激因子1（CSF1）受体的拮抗剂PLX5622来从P2Y6受体缺陷型小鼠中重置小胶质细胞，在视网膜和光盘中降低了细胞效率基因的表达，但自动基因的表达却与自动基因的表达相互恢复。由于溶酶体功能障碍是其细胞衰老的特征之一，因此人们认为P2Y6受体可以通过自噬功能障碍诱导细胞衰老。另一方面，与MTOR相关的基因抑制自噬（例如Akt，MTOR，RPTOR等）的基因以较高的方式表达，这表明可能会增加ER应力。

项目成果

Loss of ABCA1 in astrocytes causes normal tension-glaucoma-like optic neuropathy.

星形胶质细胞中 ABCA1 的缺失会导致正常的张力性青光眼样视神经病变。

• 发表时间: 2021
• 作者: Shinozaki Y;Namekata K;Kashiwagi K;Ohno N;Harada T;Koizumi S
• 通讯作者: Koizumi S

臨界期アストロサイトは、ミクログリアによる貪食を制御する事で大脳皮質神経回路を形成する

关键期星形胶质细胞通过控制小胶质细胞的吞噬作用形成大脑皮质神经回路

• 发表时间: 2021
• 作者: 壇上洋右;篠崎陽一;出羽健一;小林健司;瀬川高弘;繁冨英治;小泉修一
• 通讯作者: 小泉修一

視神経変性疾患における非細胞自律性メカニズム

视神经退行性疾病的非细胞自主机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 篠崎陽一;ルング アレックス;行方和彦;柏木賢治;大野伸彦;繁冨英治;原田高幸;大沼信一;小泉修一
• 通讯作者: 小泉修一

P2Y1 receptor dysfunction causes ocular hypertension and loss of retinal ganglion cells

P2Y1受体功能障碍导致高眼压和视网膜神经节细胞损失

• 发表时间: 2021
• 作者: 濱田 健太郎;篠﨑 陽一;行方 和彦;大野 信彦;原田 高幸;柏木 賢治;小泉 修一
• 通讯作者: 小泉 修一

Transnasal transplantation of human induced pluripotent stem cell‐derived microglia to the brain of immunocompetent mice

• DOI: 10.1002/glia.23985
• 发表时间: 2021-07
• 期刊: Glia
• 影响因子: 6.2
• 作者: Bijay Parajuli;Hiroki Saito;Youichi Shinozaki;E. Shigetomi;Hiroto Miwa;Sosuke Yoneda;Miki Tanimura;S. Omachi;T. Asaki;Koji Takahashi;M. Fujita;K. Nakashima;S. Koizumi