Astrocyte-mediated pathogenesis of glaucoma

星形胶质细胞介导的青光眼发病机制

基本信息

批准号：
22K07368
负责人：
篠崎陽一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Yamanashi
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07368/
关键词：
グリア緑内障アストロサイト神経変性網膜 1細胞RNAシークエンス

项目摘要

本年度は、アストロサイトの機能異常、特に脂肪酸やコレステロールの輸送体であるATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)を欠損した際に生じる、神経傷害にかかる分子機構について解析を進めた。まず、アストロサイト選択的ABCA1欠損マウスや全身性ABCA1欠損マウス網膜の組織及び１細胞RNAシークエンス解析では、CXCR4, CCR3, CCR5などのケモカイン関連遺伝子群の発現が顕著に増加していた。また、インターロイキンシグナルや白血球浸潤、ウイルス感染応答などの経路が顕著に亢進していた。つまり、ABCA1欠損に伴い、組織炎症が亢進していると考えられた。１細胞RNAシークエンスにより、細胞種特異的な遺伝子発現変化を解析したところ、網膜神経節細胞特異的に更新する経路として、CCR3やCCR5、インターロイキンやNFkBなどが認められた。一方、網膜神経節細胞/アストロサイトに共通して亢進する経路として、CXCR4が最も上位にランクしていたほか、白血球浸潤、一酸化窒素やReactive Oxygen Species、Disease-Associated Molecular Pattern、Toll-Like Receptorなど、やはり炎症に関与する遺伝子群の亢進が認められた。組織における発現パターンを免疫組織化学染色で評価したところ、CXCR4のリガンドであるCXL12の発現は網膜表層(神経線維層)に繊維状に観察され、シグナルはGFAP陽性アストロサイト内に認められた。ABCA1を欠損するとアストロサイト内のCXCL12発現は顕著に増加していた。

今年，我们分析了星形胶质细胞不足时发生的神经损伤所涉及的分子机制，尤其是当ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）（脂肪酸和胆固醇转运蛋白）时。首先，星形胶质选择性ABCA1缺陷型小鼠的组织和单细胞RNA测序分析和全身性ABCA1缺陷小鼠视网膜显示出显着增加趋化因子相关基因，例如CXCR4，CCR3和CCR5。此外，白介素信号，白细胞浸润和病毒感染反应等途径显着增加。换句话说，由于ABCA1缺乏，组织炎症被认为增加了。当细胞类型特异性基因表达通过单细胞RNA测序分析时，发现CCR3，CCR5，白介素，NFKB等是专门更新视网膜神经节细胞的途径。另一方面，CXCR4是一种通常由视网膜神经节细胞/星形胶质细胞促进的途径的最高等级，以及增加参与炎症的基因，例如白细胞浸润，一氧化氧化物，活性氧，活性氧，反应性氧，与疾病相关的分子模式和类似于TOLL的受体。当通过免疫组织化学染色评估组织中的表达模式时，CXL12的表达（CXCR4的配体）在视网膜表面（神经元原纤维层）中以纤维纤维的方式观察到，并且在GFAP-PROSISTER阳性星形镜中观察到信号。 ABCA1的缺乏显着增加了星形胶质细胞中CXCL12的表达。