多角的な研究手法の組み合わせによる繊毛内タンパク質輸送システムの統合的理解

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一次繊毛は細胞のアンテナとして機能し、その異常は多様な重篤症状を呈する繊毛病を引き起こす。一次繊毛の形成や機能維持において基盤となるのは繊毛内タンパク質輸送（intraflagellar transport: IFT）装置である。昨年度は、IFT-B複合体とBBSomeの相互作用がBardet-Biedl症候群（BBS）と呼ばれる繊毛病の病態に関与していることを明らかにした。IFT25-IFT27二量体がIFT74-IFT81二量体のC末端領域に結合すること、IFT74のBBS原因変異体において欠失する領域にIFT25-IFT27結合部位が存在することが明らかになった。また、BBS原因となるIFT27のミスセンス変異体はIFT74-IFT81への結合能力が低下し、IFT27-KO細胞のBBS様表現型をレスキューできないことを示した。さらに、IFT74のBBS変異体はIFT74-KO細胞の繊毛形成不能を回復させることができたが、このレスキュー細胞ではBBS様の異常な表現型が認められた。これらの結果から、IFT74-IFT81とIFT25-IFT27の間の相互作用が損なわれることで、BBSの原因となる繊毛異常が引き起こされることが示された（Zhou et al (2022) Hum. Mol. Genet.）。IFT25-IFT27と低分子量GTPaseのRABL2がIFT-B複合体のIFT74-IFT81二量体に対して相互排他的に結合することが示された。また、GTP結合型RABL2変異体 [RABL2(Q80L)]を発現させた細胞は、IFT27-KO細胞と同様のBBS様の繊毛異常を示した。これらの結果から、GTP結合型RABL2がIFT-B複合体の繊毛基部へのリクルートに必要であることが示唆された（Zhou et al (2022) Mol. Biol. Cell）。