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多角的な研究手法の組み合わせによる繊毛内タンパク質輸送システムの統合的理解

结合多方面的研究方法对纤毛内蛋白质转运系统的综合理解

基本信息

批准号：
21H02427
负责人：
加藤洋平
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

一次繊毛は細胞のアンテナとして機能し、その異常は多様な重篤症状を呈する繊毛病を引き起こす。一次繊毛の形成や機能維持において基盤となるのは繊毛内タンパク質輸送（intraflagellar transport: IFT）装置である。昨年度は、IFT-B複合体とBBSomeの相互作用がBardet-Biedl症候群（BBS）と呼ばれる繊毛病の病態に関与していることを明らかにした。IFT25-IFT27二量体がIFT74-IFT81二量体のC末端領域に結合すること、IFT74のBBS原因変異体において欠失する領域にIFT25-IFT27結合部位が存在することが明らかになった。また、BBS原因となるIFT27のミスセンス変異体はIFT74-IFT81への結合能力が低下し、IFT27-KO細胞のBBS様表現型をレスキューできないことを示した。さらに、IFT74のBBS変異体はIFT74-KO細胞の繊毛形成不能を回復させることができたが、このレスキュー細胞ではBBS様の異常な表現型が認められた。これらの結果から、IFT74-IFT81とIFT25-IFT27の間の相互作用が損なわれることで、BBSの原因となる繊毛異常が引き起こされることが示された（Zhou et al (2022) Hum. Mol. Genet.）。IFT25-IFT27と低分子量GTPaseのRABL2がIFT-B複合体のIFT74-IFT81二量体に対して相互排他的に結合することが示された。また、GTP結合型RABL2変異体 [RABL2(Q80L)]を発現させた細胞は、IFT27-KO細胞と同様のBBS様の繊毛異常を示した。これらの結果から、GTP結合型RABL2がIFT-B複合体の繊毛基部へのリクルートに必要であることが示唆された（Zhou et al (2022) Mol. Biol. Cell）。

The primary hair cell function is abnormal, and multiple symptoms occur. A basic disk and an intraflagellar transport (IFT) device for primary hair formation and function maintenance are also available. Some interactions between IFT-B complex and BB-B are associated with Bardet-Biedl syndrome (BBS). IFT25-IFT27 binaries include IFT74-IFT81 binaries. The binding site of IFT25-IFT27 exists in the C-terminal domain of IFT74. The reasons for this are that the binding ability of IFT74-IFT81 cells is lower than that of IFT27-KO cells. The hair formation of IFT74-KO cells could not be recovered. The interaction between IFT74-IFT81 and IFT25-IFT27 was found to be detrimental, and the cause of BBS was found to be abnormal (Zhou et al (2022) Hum. Mol. Genet.）。IFT25-IFT27 and IFT74-IFT81 binaries of RABL2 and IFT-B complexes are mutually exclusive. GTP-binding RABL2 variant [RABL2 (Q80L)] was found in cells with IPT27-KO and similar BBS. The GTP-bound RABL2 is the essential component of IFT-B complex (Zhou et al (2022) Mol. Biol. Cell）。