ダイナミックに変貌する胆管の上皮組織構造を維持するメカニズムの解明

阐明维持胆管上皮组织结构动态变化的机制

• 批准号: 21H02518
• 负责人: 伊藤 暢
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02518/
• 关键词: 組織構造の維持; 胆管; 上皮管腔組織形成; オルガノイド; イメージング; 上皮管腔組織; 組織リモデリング; 肝再生

生体の組織構造維持のメカニズムの解明は、その破綻に起因する種々の疾患の発症機構や組織老化の仕組みを理解するうえで重要である。我々は、肝内胆管上皮組織のリモデリングの過程において転写因子Klf5の機能欠損により胆管組織構造の崩壊が誘導されることを見出し、その崩壊の過程を時系列を追って観察可能なユニークなin vitro実験系（ディスオルガノイド Disorganoid）を樹立した。本研究課題では、このディスオルガノイドを活用した種々の解析を行うことで、胆管組織の崩壊と維持において鍵となる細胞動態と遺伝子機能を明らかにし、管腔上皮組織構造の維持に関わる新たな分子メカニズムを解明することを目的としている。これまでに実施したRNAシークエンシング解析（in vitro系およびin vivo系）の結果にもとづき、Klf5下流で胆管組織構造の崩壊あるいは維持に関与する可能性のある候補遺伝子・パスウェイを複数同定した。それら候補について発現パターン／活性化プロファイルの確認や、機能の検証・解析を実施した結果、胆管組織構造の安定化に関わる候補分子の一つとして細胞外マトリクスの構成分子であるラミニンのサブユニットの一つLaminin-b3（Lamb3）を同定した。Lamb3は肝臓においてはもっぱら胆管特異的に発現しており、この発現は肝臓特異的Klf5欠損マウスでは消失していた。次に、Lamb3 floxマウスをもちいて肝臓特異的なLamb3欠損マウスを作製した。このマウスに胆汁うっ滞性肝障害を与えたところ、胆管の細胞増殖には影響が無かった一方で、胆管組織構造の崩壊が顕著に誘導されるとの結果を得た。以上により、胆管自身で発現・作用するKlf5 - Lamb3シグナル経路が組織構造の安定化・維持を介して胆管リモデリングに関わる可能性を明らかにした。

It is important to understand the causes of diseases and the mechanisms of tissue aging in the maintenance of tissue structure We found that the process of intrahepatic bile duct epithelial tissue breakdown induced by factor Klf5 in the process of intrahepatic bile duct epithelial tissue breakdown induced by factor Klf5. This research topic is about the analysis of cell dynamics and gene functions in the maintenance of bile duct tissue breakdown and the maintenance of luminal epithelial tissue structure. The results of RNA analysis (in vitro system and in vivo system) are consistent with the probability of maintaining the relationship between the structure of bile duct tissue and the candidate gene. The candidate molecule is identified as Laminin-b3 (Lamb3), which is related to the identification of the candidate molecule, the identification of the candidate molecule, the analysis of the candidate molecule, and the stabilization of the bile duct tissue structure. Lamb3 is the only one that can be found in the bile duct. The Lamb3 flox is a special kind of Lamb. The liver function of bile duct is not affected by bile duct growth, but by bile duct tissue collapse. The possibility of the formation and function of the bile duct itself as described above in relation to the stabilization and maintenance of the tissue structure of the bile duct has been clarified.

项目成果

慢性肝障害からの組織修復過程における胆管細胞の挙動解析

慢性肝损伤组织修复过程中胆管细胞的行为分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 中野 泰博; 宮島 篤; 伊藤 暢
• 通讯作者: 伊藤 暢

On the Mechanisms of Biliary Flux

胆汁通量的机制

• DOI: 10.1002/hep.32027
• 发表时间: 2021
• 期刊: Hepatology
• 影响因子: 13.5
• 作者: Vartak Nachiket;Drasdo Dirk;Geisler Fabian;Itoh Tohru;P.J.Oude Elferink Ronald;van de Graaf Stan F.J.;Chiang John;Keitel Verena;Trauner Michael;Jansen Peter;Hengstler Jan G.
• 通讯作者: Hengstler Jan G.

Behavior of Reactive Cholangiocytes in the Tissue Repair Stage from Chronic Liver Injury

慢性肝损伤组织修复阶段反应性胆管细胞的行为

• 发表时间: 2021
• 作者: Yasuhiro Nakano; Atsushi Miyajima; Tohru Itoh
• 通讯作者: Tohru Itoh