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Gタンパク質共役型受容体b2ARのシグナル選択性を制御する動的構造基盤の解明

阐明控制 G 蛋白偶联受体 b2AR 信号选择性的动态结构基础

基本信息

批准号：
21H02619
负责人：
今井駿輔
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度までに帰属を行ったLeuのアミド基由来シグナル、Alaのメチル基由来シグナルの解析の結果、バランスリガンドであるisoproterenol結合状態とアレスチンバイアスリガンドであるisoetharine結合状態ではリガンド結合部近傍および細胞内側の残基に化学シフト差が観測されることが示されていた。今年度は、メチオニンメチル基の解析を行った。その結果、両リガンド結合状態では膜貫通領域中央に存在するM82に0.06ppmの顕著な化学シフト変化があることが示された。これまでのバランスリガンド結合状態での解析から、M82を含む領域はNMRの化学シフト差よりも速いタイムスケールと遅いタイムスケールの化学交換が関わる3状態間の構造平衡にあり、その存在比によって活性を規定することが示されている。以上のことから、isoetharineは、リガンド結合部、膜貫通領域中央部、細胞内側領域に渡る分子全体の構造平衡をisoproterenol結合時とは変調することによってバイアスシグナル活性を発揮することが示された。これまでに報告されているb2ARの立体構造解析の結果から、b2ARへのisoproterenolおよびisoetharine結合状態では、isoetharineのエチル基が細胞外側に突出し、F193と接触すると予想される。そこで、この接触を軽減することを目的としてF193をTrpに置換したF193W変異体を作製し、そのGタンパク質活性可能を解析したところ、F193W変異体は、isoproterenol結合状態においても野生型のieostharine結合時と同等のGタンパク質活性化能しか示さないことが明らかとなった。このことは、b2ARのバイアスシグナル伝達に、リガンド結合部位細胞外側の領域が関わることを示している。

Last year, the results of the analysis of Leu and Ala isoproterenol origin, isoproterenol binding state, isoetharine binding state, isoetharine binding state, and isoetharine binding state were analyzed. This year's resolution of the issue is based on the analysis of the issue. As a result, the combined state of the film is M82, 0.06 ppm, and the chemical composition of the film is shown. The chemical structure of M82 in the NMR domain is different from that of M82 in the binding state. The chemical structure of M82 in the NMR domain is different from that of M82 in the chemical exchange state. The chemical structure of M82 in the NMR domain is different from that of M82 in the chemical exchange state. The chemical structure of M82 in the NMR domain is different from that of M82 in the chemical exchange state. The structure balance of the molecule as a whole when isoproterenol binds to the isoetharine binding part, the central part of the membrane penetration region, and the inner part of the cell is regulated. The results of the analysis of the stereoscopic structure of b2AR are reported. The isoproterenol and isoetharine binding state of b2AR is also reported. The isoetharine base protrudes from the outside of the cell. The F193 contact state is expected. F193W is a variant of F193, and its isoproterenol binding state is a variant of F193W, and its isoproterenol binding state is a variant of F193W. The area outside the cell of the binding site is related to the expression of the protein.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ミューオピオイド受容体のアロステリックモジュレーターによる活性化機構の解明

阐明变构调节剂激活μ阿片受体的机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Qiunan Zhu;Takehiro Okaguchi;Ryusuke Iwai;Hisakazu Komori; Yoshiyuki Shirasaka;Ikumi Tamai;金子舜，今井駿輔，浅尾信央，幸福裕，上田卓見，嶋田一夫
通讯作者：
金子舜，今井駿輔，浅尾信央，幸福裕，上田卓見，嶋田一夫

Structural equilibrium underlying ligand-dependent activation of b2-adrenoreceptor

b2-肾上腺素受体配体依赖性激活的结构平衡

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shunsuke Imai;Tomoki Yokomizo;Yutaka Kofuku;Yutaro Shiraishi;Takumi Ueda;Ichio Shimada
通讯作者：
Ichio Shimada

Activation mechanism of the μ-opioid receptor by an allosteric modulator.

DOI：
10.1073/pnas.2121918119
发表时间：
2022-04-19
期刊：
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
影响因子：
11.1
作者：
通讯作者：

ネイティブ質量分析によるGタンパク質共役受容体（GPCR）の作動薬・拮抗薬スクリーニング

使用天然质谱法筛选 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 激动剂/拮抗剂

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
田尻道子;今井駿輔;小沼剛;島本啓子;嶋田一夫;明石知子
通讯作者：
明石知子

溶液 NMR 显示 GPCR 的功能相关构象动力学

DOI：
10.5940/jcrsj.64.279
发表时间：
2022
期刊：
Nihon Kessho Gakkaishi
影响因子：
0
作者：
UEDA Takumi;KOFUKU Yutaka;TAKEUCHI Koh;IMAI Shunsuke;SHIRAISHI Yutaro;SHIMADA Ichio
通讯作者：
SHIMADA Ichio