Modeling autism spectrum disorders with iPSC derived from patients and model mice

利用源自患者和模型小鼠的 iPSC 建立自闭症谱系障碍模型

• 批准号: 21H02628
• 负责人: 中澤 敬信
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Tokyo University of Agriculture
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02628/
• 关键词: iPS細胞; 自閉スペクトラム症; 脳オルガノイド; 神経細胞の発達

自閉スペクトラム症の分子病態を理解するためには、より実際の患者脳に近い系で病態を解析することによりヒト（患者）細胞レベルの解析の妥当性を高め、マウス個体レベル・ヒト病態レベルの解析に有用なものにしていくことが必要であると考えています。本研究では、疾患との関連性が高いことが期待される遺伝子変異の表現型を、細胞レベルの解析のみならず、患者iPS細胞由来３次元脳オルガノイド等を用いて明らかにし、その妥当性をこれまでに開発してきた疾患モデルマウスや大規模患者リソースで評価する計画です。本年度は、３次元脳オルガノイドの特定の脳領域への分化を実施するために、POGZ変異による脳機能異常の領域特異性を調べました。特に、これまでの研究結果から、前帯状皮質領域に注目しました。その結果、野生型マウスの前帯状皮質において、社会行動の際に活性化する神経細胞の活動をDREADDシステムを用いて抑制したところ、社会行動が大きく低下することが明らかになりました。次に、社会行動の際に活性化する前帯状皮質の神経細胞の投射パターンを調べました。その結果、野生型マウスにおいては、扁桃体、視床下部、線条体などへの投射が確認されたが、POGZ変異マウスでは、扁桃体への投射がほとんど見られないなどの異常が観察されました。これらの結果は、POGZ変異マウスでは、前帯状皮質が形成する神経回路網の発達異常、もしくは機能異常があることを示唆しており、脳オルガノイドを用いたPOGZ遺伝子座の変異に起因する神経発達異常の分子病態研究において、前帯状皮質に注目することの重要性が示唆されました。

The molecular pathologies of autism are understood in the context of the patient's close relationship with the disease, and the appropriateness of the analysis of the disease in the patient's cells is high and useful. This study aims to develop a project to evaluate the relationship between disease and genetic diversity, cell cycle analysis, patient iPS cell origin, and three-dimensional disease analysis. This year, the differentiation of specific domains of the three dimensional network was implemented, and the domain specificity of functional abnormalities of POGZ was adjusted. Special attention was paid to the results of this study in the anterior cortical domain. As a result, wild-type cells are activated in the anterior cortex, and social action is inhibited in the brain. In addition, the activation of neural cells in the anterior cortex during social action is regulated. Results: Wild type, tonsil, lower optic bed, lineal projection confirmed, POGZ variant, tonsil projection detected. The results of this study indicate the importance of POGZ heterosis in molecular pathology research of abnormal neural network development and abnormal neural network function due to the formation of POGZ heterosis and the formation of PBC.

项目成果

ヒト染色体3q29領域欠失を導入した自閉スペクトラム症モデルマウスの社会行動異常はオキシトシンの投与により回復する

人类染色体3q29区域缺失的自闭症谱系障碍模型小鼠的异常社会行为通过给予催产素得以恢复

• 发表时间: 2023
• 作者: 竹本智哉;馬場優志;北川航平;永安一樹;勢力薫;早田敦子;笠井淳司;吾郷由希夫;田熊一敞;橋本亮太;橋本均;中澤敬信
• 通讯作者: 中澤敬信

Impaired neurodevelopment in iPS cell-derived neural stem cells from psychiatric patients with 7q36.3 microduplication

来自患有 7q36.3 微重复的精神病患者的 iPS 细胞衍生的神经干细胞的神经发育受损

• 发表时间: 2022
• 作者: Kitagawa K;Baba M;Takemoto T;Nagayasu K;Kasai A;Takuma K;Hashimoto R;Hashimoto H;Ago Y;Nakazawa T
• 通讯作者: Nakazawa T

Intranasal oxytocin administration suppresses social contactinduced neural activity in a POGZ-Q1038R

鼻内催产素给药抑制 POGZ-Q1038R 中社交接触引起的神经活动

• 发表时间: 2022
• 作者: Kitagawa K;Baba M;Takemoto T;Tanuma M;Hayashida M;Yamaguchi S;Ago Y;Seiriki K;Hayata-Takano A;Takuma K;Kasai A;Hashimoto H;Nakazawa T
• 通讯作者: Nakazawa T

Modeling schizophrenia with iPS cell technology and disease mouse models

• DOI: 10.1016/j.neures.2021.08.002
• 发表时间: 2021-08
• 期刊: Neuroscience Research
• 影响因子: 2.9
• 作者: T. Nakazawa

Vasoactive intestinal peptide receptor 2 signaling promotes breast cancer cell proliferation by enhancing the ERK pathway

• DOI: 10.1016/j.peptides.2023.170940
• 发表时间: 2023-01-06
• 期刊: PEPTIDES
• 影响因子: 3
• 作者: Asano，Satoshi;Ono，Ami;Ago，Yukio
• 通讯作者: Ago，Yukio