輸送分子種差と遊離形濃度に基づくヒト胎児への経胎盤薬物曝露量予測モデルの構築

基于转运分子种类差异和游离形式浓度预测人类胎儿经胎盘药物暴露的模型的构建

• 批准号: 21H02651
• 负责人: 登美 斉俊
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02651/
• 关键词: 胎盤; トランスポーター; 生理学的薬物動態モデル

妊娠ラットに有機カチオン性薬物メトホルミン投与後のF:M比（胎児-母体血中濃度比）を評価したところ、ヒトにおけるF:M比の10%以下となった。一方、マウスにおけるメトホルミンのF:M比はヒトとの差が小さく、ヒト・マウスと比較してラットにおいてメトホルミンの胎仔移行性が低いことが明らかとなった。さらに、ラット・マウス間における胎仔移行性種差は、有機カチオン性化合物である1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP+)においても示された。そこで、胎児移行性種差の原因となるトランスポーターを同定するため、有機カチオントランスポーターの胎盤細胞膜画分におけるタンパク発現分子数を質量分析により定量した。その結果、organic cation transporter 3 (OCT3)はヒト、マウス、ラットいずれの種においても発現が検出された一方、multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1)については、ラットにおいてのみ発現が検出された。以上の結果から、メトホルミンのラット胎児移行抑制に関与するトランスポーター候補として、MATE1を抽出することができた。前年度に、ヒト胎盤灌流から実験的に得られた母体・胎児間薬物濃度比と、実際のヒト薬物濃度比が大きく異なる薬物の胎盤透過を記述する薬物動態モデルを構築している。本年度は、本モデルが他の薬物に対しても適用可能であるか解析を進めた。その結果、解析した7化合物について、いずれも適切にin vivo F:M比を予測でき、これまでの手法に比して予測精度が高いことも示され、汎用性の高いモデルであることが示された。

Pregnancy F:M ratio (fetal-maternal Blood concentration ratio) を 価したところ、ヒトにおけるF:M ratioのとなった below 10%. F:M than はヒトとの小さく、ヒト・マウスとComparison of してラットにおいてメトホルミンのfetal mobility がlow いことが明らかとなった.さらに、ラット・マウス间における fetal migration species difference は、organic カチオンsexual compound である1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP+)においてもshowsされた.そこで、The cause of fetal migration and seed difference となるトランスポーターを同定するため、organic カチオントランスポーターの Placental cell membrane drawing analysis and molecular number analysis and quantitative analysis.そのRESULT, organic cation transporter 3 (OCT3)はヒト, マウス, ラットいずれの kind においても発出が検出された一party, multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1)については、ラットにおいてのみ発出が検出された. The results of the above are: にら, メトホルミンのラット fetal migration inhibition and するトランスポーター candidate として, MATE1をdraw することができた. The previous year's placental perfusion and the ratio of maternal to fetal interstitial substance concentration ratio were determined The concentration ratio of the substance is larger than that of the placenta. The dynamic structure of the substance is described in the placenta. This year's application may be applicable to this year's analysis.そのResults and analysis F:M is better than the prediction, the accuracy of the technique is higher than the prediction, and the versatility is higher.

项目成果

薬物の胎盤透過を規定するメカニズムと薬物選択

胎盘药物渗透和药物选择的调控机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 楠井優香;宇野恭介;泉尾直孝;村松慎一;新田淳美;登美 斉俊
• 通讯作者: 登美 斉俊

ヒト胎盤透過性の定量予測に向けたアプローチ

人类胎盘通透性的定量预测方法

• 发表时间: 2021
• 作者: 登美 斉俊;野口 幸希;西村 友宏
• 通讯作者: 西村 友宏

ダントロレンの胎盤透過に及ぼす排出輸送体の影響評価

外排转运蛋白对丹曲林胎盘渗透的影响评估

• 发表时间: 2021
• 作者: 濱田 リカ;植田 有美;野口 幸希;西村 友宏;登美 斉俊
• 通讯作者: 登美 斉俊

ヒト血管内皮細胞HUEhT-1による絨毛外栄養膜細胞HTR-8/SVneoの浸潤誘導

人血管内皮细胞HUEhT-1诱导绒毛外滋养细胞HTR-8/SVneo侵袭

• 发表时间: 2023
• 作者: 田島 幸佳;西村 友宏;野口 幸希;登美 斉俊
• 通讯作者: 登美 斉俊

マウス胎盤におけるPGE2受容体サブタイプの発現評価

小鼠胎盘中 PGE2 受体亚型表达的评估

• 发表时间: 2022
• 作者: 高橋 駿太;稲垣 舞;野口 幸希;西村 友宏;登美 斉俊
• 通讯作者: 登美 斉俊