輸送分子種差と遊離形濃度に基づくヒト胎児への経胎盤薬物曝露量予測モデルの構築

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妊娠ラットに有機カチオン性薬物メトホルミン投与後のF:M比（胎児-母体血中濃度比）を評価したところ、ヒトにおけるF:M比の10%以下となった。一方、マウスにおけるメトホルミンのF:M比はヒトとの差が小さく、ヒト・マウスと比較してラットにおいてメトホルミンの胎仔移行性が低いことが明らかとなった。さらに、ラット・マウス間における胎仔移行性種差は、有機カチオン性化合物である1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP+)においても示された。そこで、胎児移行性種差の原因となるトランスポーターを同定するため、有機カチオントランスポーターの胎盤細胞膜画分におけるタンパク発現分子数を質量分析により定量した。その結果、organic cation transporter 3 (OCT3)はヒト、マウス、ラットいずれの種においても発現が検出された一方、multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1)については、ラットにおいてのみ発現が検出された。以上の結果から、メトホルミンのラット胎児移行抑制に関与するトランスポーター候補として、MATE1を抽出することができた。前年度に、ヒト胎盤灌流から実験的に得られた母体・胎児間薬物濃度比と、実際のヒト薬物濃度比が大きく異なる薬物の胎盤透過を記述する薬物動態モデルを構築している。本年度は、本モデルが他の薬物に対しても適用可能であるか解析を進めた。その結果、解析した7化合物について、いずれも適切にin vivo F:M比を予測でき、これまでの手法に比して予測精度が高いことも示され、汎用性の高いモデルであることが示された。