視床下部の新生神経の成熟過程におけるcAMP濃度変動が果たす機能の解明

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嗅細胞マーカOMPは、嗅細胞では嗅覚受容体の下流シグナルを制御する。脳内でも嗅覚受容体が嗅細胞マーカOMPと共役して機能すると仮説し、細胞ストレスメディエータと考えられる乳酸受容体（Olfr78）を全脳で検索したところ、脈絡叢のミクログリアおよび視床下部バソプレシン神経に発現することが分かった。さらに、OMP遺伝子は、細胞の形態形成・アポトーシスに関わるカルシウム依存的プロテアーゼ（カルパイン5：CAPN5）遺伝子のイントロンに「入れ子構造（nested gene）」で存在しており、転写因子GAP43によってCAPN5と相反的な発現制御を受ける可能性を発見した（Nakashima N. et al., Mol. Brain, 2019）。そこで、新たに考案したBioinformatics計算法（PKV法）によって、OMPの内部にカルパインファミリーの切断サイトを見つけた。OMPはCAPN5では切断されないが、それ以外のCAPNサブタイプによって直接切断される可能性を見出した（Nakashima N. et al., Mol. Brain, 2022）。さらにOMPには、高度に保存されたロイシンリッチ領域があることを発見した。ロイシンリッチ領域は他のタンパク質において核外輸送シグナル（NES)として知られている。そこで、ロイシンをアラニンへ変えてシグナルを破壊したアラニン変異型OMPを作成し、HEK293T細胞に発現させたのちにOMPの細胞内分布を確かめた。その結果、アラニン変異型OMPは野生型OMPに比べて核に存在する割合が増加し、ロイシンリッチ領域がNESとして機能することを突き止めた（Nakashima N. et al., Mol. Brain, 2022）。