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新規リビトールリン酸修飾の分子基盤の解明と筋ジストロフィー治療法開発への展開

阐明新型磷酸核糖醇修饰的分子基础并开发肌营养不良症的治疗方法

基本信息

批准号：
21H02685
负责人：
金川基
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02685/
关键词：
糖鎖筋ジストロフィーリビトールジストログリカン

项目摘要

申請者らが発見した新規の翻訳後修飾体であるリビトールリン酸は、筋や神経組織で重要な生理的役割を担っており、その異常は筋ジストロフィーや滑脳症などの原因になる。申請者らは更に、機能不明だった４つの筋ジストロフィー原因遺伝子産物（フクチン、FKRP、ISPD、TMEM5）がリビトールリン酸修飾に関わる酵素であることを明らかにしてきた。一方で、リビトールリン酸修飾に必要な前駆体であるCDP-リビトールの合成経路や修飾酵素が働くゴルジ体への輸送経路、また、リビトールリン酸というユニークな修飾が誤ることなく特異的に進行する仕組みについて、不明な点は多く残されている。加えて、リビトールリン酸異常症の有効な治療法は依然として存在しない。本研究では、リビトールリン酸修飾の分子基盤を明らかにし、得られた学術的知見に基づく治療法を確立することを目的とする。具体的には、①CDP-リビトール生合成経路の解明、②CDP-リビトール輸送体の同定、③リビトールリン酸修飾の特異性を決定する仕組みの解明、④修飾分子基盤を応用した治療法の構築、を実施する。本年度は、リビトール補充療法のひとつとしてプロドラッグ化したCDP-リビトールを作出し、ISPD遺伝子欠損マウスへ投与し、筋ジストロフィー病変の治療効果を報告した。更に、ISPD遺伝子の点変異マウスを作出し補充療法の検証に着手した。

The applicant has found that the post-conversion modification of the new regulation is due to the important physiological service of the muscle and the abnormal muscle. The applicant is responsible for the modification of the enzyme. The function is unknown. The enzyme is responsible for the modification of the enzyme. On the one hand, it is necessary to modify the precursor, CDP-free, synthetic pathway modification enzyme, and the transport pathway of the molecule. On the other hand, it is necessary to modify the precursor, CDP-free, synthetic pathway modification enzyme. On the other hand, it is necessary to modify the precursor. There are still some treatments for acid disorders due to the increase in the number of cases. This study aims to clarify and establish the basis for academic knowledge and treatment of molecular substrates modified by hydrochloric acid. Specific aspects include: (1) elucidation of CDP-rich protein synthesis pathway;(2) identification of CDP-rich protein transporter;(3) elucidation of specific group for determining the specificity of CDP-rich protein modification;(4) construction and implementation of therapeutic methods for modifying molecular substrates. This year, we will report on the results of treatment of diseases due to the shortage of ISPD products. In addition, ISPD gene detection points are different from those of other complementary therapies.