新規リビトールリン酸修飾の分子基盤の解明と筋ジストロフィー治療法開発への展開

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申請者らが発見した新規の翻訳後修飾体であるリビトールリン酸は、筋や神経組織で重要な生理的役割を担っており、その異常は筋ジストロフィーや滑脳症などの原因になる。申請者らは更に、機能不明だった４つの筋ジストロフィー原因遺伝子産物（フクチン、FKRP、ISPD、TMEM5）がリビトールリン酸修飾に関わる酵素であることを明らかにしてきた。一方で、リビトールリン酸修飾に必要な前駆体であるCDP-リビトールの合成経路や修飾酵素が働くゴルジ体への輸送経路、また、リビトールリン酸というユニークな修飾が誤ることなく特異的に進行する仕組みについて、不明な点は多く残されている。加えて、リビトールリン酸異常症の有効な治療法は依然として存在しない。本研究では、リビトールリン酸修飾の分子基盤を明らかにし、得られた学術的知見に基づく治療法を確立することを目的とする。具体的には、①CDP-リビトール生合成経路の解明、②CDP-リビトール輸送体の同定、③リビトールリン酸修飾の特異性を決定する仕組みの解明、④修飾分子基盤を応用した治療法の構築、を実施する。本年度は、リビトール補充療法のひとつとしてプロドラッグ化したCDP-リビトールを作出し、ISPD遺伝子欠損マウスへ投与し、筋ジストロフィー病変の治療効果を報告した。更に、ISPD遺伝子の点変異マウスを作出し補充療法の検証に着手した。