New development of research to elucidate the intracellular adaptation mechanism of genital chlamydia unraveled from its similarity to cancer cells

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発癌の危険因子でもあるクラミジア(Chlamydia trachomatis)の細胞内への適応機構は、未だ遺伝子改変ができないこともあって明らかになっていない。一方、 クラミジア感染細胞の動態は癌細胞と極めて類似している。私達は癌細胞の挙動と類似する感染動態の主軸をなす分子を手掛かりに、クラミジアが利用する新たな細胞内情報伝達経路と修飾機構の解明を行ってきた。具体的には、PI3K-AKT経路の活性化やミトコンドリアに付随する経路、更にダイオキシン等毒物に対して解毒を司る芳香族炭素水素受容体AhRの活性化がクラミジアの増殖に影響を与え、また幾つかの癌標的既存薬がクラミジアの増殖を阻止することを見いだしている。当該年度は以下の成果を得た。1. Ct感染細胞では、細胞の生存性を促進する働きのあるリン酸化(Ser473)したAKTが封入体膜に集積することを見いだした。2. トリプトファンの誘導体であるインドールを用いた阻害実験とAhRのレポーターアッセイさらにsiRNAを用いたAhRのノックダウン実験より、Ctが細胞内で増殖する際に、AhRのスカベンジャー機能を利用していることを明らかにした。3. PI3K-AKT経路の活性化に関わるクラミジアが分泌するエフェクター蛋白を同定するために、タグ付けしたAKTとその抑制制御に関わるPTENの組み替え蛋白発現系を構築した。4. 炎症応答の制御に関わるリンパ系細胞(Jurkat)へのクラミジア感染が、酸素依存的に産生する炎症性サイトカインプロファイルを切り替えていることを見つけた。5. 既存薬ライブラリー(約4,000)のスクリーニングでクラミジアの増殖を顕著に抑制した薬剤(抗菌薬を除く)のKEGGとReactomeによる標的分子とパスウェイ解析より、クラミジアが標的とする新規候補分子と情報伝達系の同定に成功した。