New development of research to elucidate the intracellular adaptation mechanism of genital chlamydia unraveled from its similarity to cancer cells

阐明生殖器衣原体与癌细胞相似性的细胞内适应机制的研究新进展

• 批准号: 21H02726
• 负责人: 山口 博之
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02726/
• 关键词: クラミジア・トラコマティス; 癌細胞; 低酸素; ミトコンドリア; 癌創薬; PI3K/AKTシグナル; ドラッグ・スクリーニング; 芳香族炭化水素受容体AhR; MAPK; 情報伝達経路; ドラッグスクリーニング

発癌の危険因子でもあるクラミジア(Chlamydia trachomatis)の細胞内への適応機構は、未だ遺伝子改変ができないこともあって明らかになっていない。一方、 クラミジア感染細胞の動態は癌細胞と極めて類似している。私達は癌細胞の挙動と類似する感染動態の主軸をなす分子を手掛かりに、クラミジアが利用する新たな細胞内情報伝達経路と修飾機構の解明を行ってきた。具体的には、PI3K-AKT経路の活性化やミトコンドリアに付随する経路、更にダイオキシン等毒物に対して解毒を司る芳香族炭素水素受容体AhRの活性化がクラミジアの増殖に影響を与え、また幾つかの癌標的既存薬がクラミジアの増殖を阻止することを見いだしている。当該年度は以下の成果を得た。1. Ct感染細胞では、細胞の生存性を促進する働きのあるリン酸化(Ser473)したAKTが封入体膜に集積することを見いだした。2. トリプトファンの誘導体であるインドールを用いた阻害実験とAhRのレポーターアッセイさらにsiRNAを用いたAhRのノックダウン実験より、Ctが細胞内で増殖する際に、AhRのスカベンジャー機能を利用していることを明らかにした。3. PI3K-AKT経路の活性化に関わるクラミジアが分泌するエフェクター蛋白を同定するために、タグ付けしたAKTとその抑制制御に関わるPTENの組み替え蛋白発現系を構築した。4. 炎症応答の制御に関わるリンパ系細胞(Jurkat)へのクラミジア感染が、酸素依存的に産生する炎症性サイトカインプロファイルを切り替えていることを見つけた。5. 既存薬ライブラリー(約4,000)のスクリーニングでクラミジアの増殖を顕著に抑制した薬剤(抗菌薬を除く)のKEGGとReactomeによる標的分子とパスウェイ解析より、クラミジアが標的とする新規候補分子と情報伝達系の同定に成功した。

The cancer risk factors in the cells of Chlamydia trachomatis are different from those in other cells. The dynamics of infected cells are similar to those of cancer cells. The main axis of infection dynamics in cancer cells is the understanding of new intracellular information pathways and mechanisms. Specifically, the activation of PI3K-AKT pathway is affected by the proliferation of aromatic carbon water receptor AhR, which is related to the activation of PI3K-AKT pathway, and the proliferation of existing cancer targets. The following results were achieved during the year. 1. Ct infection promotes cell viability by increasing the concentration of AKT in the membrane. 2. The use of AhR in the induction of cell growth and the use of AhR in the induction of cell growth is also important. 3. Construction of PTEN protein production system related to activation of PI3-AKT pathway and regulation of AKT 4. Inflammatory response is related to Jurkat infection, acid-dependent production, inflammatory response, and cell replacement. 5. Successful identification of target molecules for KEGG and Reactome in the presence of existing KEGG and Reactome (about 4,000) candidate molecules for KEGG and Reactome (about 4,000).

项目成果

偏性細胞内寄生性のChlamydia trachomatis (L2 434/Bu)は低酸素で培養した宿主細胞環境を好む

专性细胞内寄生沙眼衣原体 (L2 434/Bu) 更喜欢低氧的宿主细胞环境。

• 发表时间: 2023
• 作者: 李睿語;張賽成;大久保寅彦;山口博之
• 通讯作者: 山口博之

病原性クラミジアL2はその細胞内増殖に芳香族炭化水素受容体と脱チロンシン化チューブリンを要求する

致病性衣原体 L2 需要芳香烃受体和去酪氨酸微管蛋白才能在细胞内生长

• 发表时间: 2023
• 作者: 張賽成;大久保寅彦;中村眞二;東秀明;山口博之
• 通讯作者: 山口博之

既存薬ライブラリーのスクリーニングによる病原性クラミジアが利用する細胞内シグナル伝達系の探索

通过筛选现有药物库寻找致病性衣原体使用的细胞内信号转导系统

• 发表时间: 2022
• 作者: 李睿語;張賽成;タパジーワン;大久保寅彦 ;山口博之
• 通讯作者: 山口博之

Chlamydia trachomatis L2 434/Bu relies on mitochondria with NOX4-dependent pathway under normoxia, but is partial in hypoxia

沙眼衣原体 L2 434/Bu 在常氧条件下依赖线粒体，具有 NOX4 依赖性途径，但在缺氧条件下部分依赖

• 发表时间: 2021
• 作者: Hiroyuki Yamaguchi;Thapa Jeewan;Shinji Nakamura;Okubo Torahiko; Yoshikazu Furuta;Hideaki Higashi
• 通讯作者: Hideaki Higashi

Chlamydia trachomatis relies on the scavenger role of aryl hydrocarbon receptor with detyrosinated tubulin for its intracellular growth, but this is impaired by excess indole

• DOI: 10.1016/j.micinf.2022.105097
• 发表时间: 2023-04-29
• 期刊: MICROBES AND INFECTION
• 影响因子: 5.8
• 作者: Zhang，Saicheng;Funahashi，Yuki;Yamaguchi，Hiroyuki
• 通讯作者: Yamaguchi，Hiroyuki