Novel tubular homeostatic mechanism mediated by primary cilia

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研究の背景として、尿細管細胞一次繊毛 (primary cilium) 構成遺伝子の変異が尿細管障害(嚢胞形成、炎症、線維化)を引き起こすこと、その分子機序として一次繊毛を介した細胞内シグナル伝達経路に異常を起こすことなどが研究されてきた。しかし、一次繊毛が小胞体やミトコンドリアなどの他のオルガネラの機能不全 (オルガネラストレス)、あるいはオルガネラ間相互作用(オルガ ネラクロストーク、オルガネラコンタクト)に及ぼす影響は不明である。そこで本研究は一次繊毛-ミトコンドリア間相互作用の破綻が尿細管嚢胞形成や脂質代謝異常など、尿細管細胞機能障害に及ぼすと仮定し、その解析を通して「一次繊毛のオルガネラとしての機能解明、それに基づく革新的な尿細管恒常性維持機構や、その破綻による尿細管障害機序の解明」を目指す。その結果として、尿細管障害モデルマウス（シスプラチン誘導急性腎不全）において、尿細管障害は一次繊毛の短縮や消失を伴うことを確認し、一次繊毛の形態学的、機能的変化が尿細管上皮細胞の恒常性に何らかの関連性を有することを見いだした。さらに、1）一次繊毛構成因子であるIFT88 (Intraflagellar Transport 88)の発現が尿細管障害時（シスプラチンによる障害誘導時）に著明に低下し、２）IFT88 siRNAによるIFT88 knock downは尿細管細胞の一次繊毛の短縮を引き起こす事を明らかにした。さらに興味深いことに、IFT88欠損尿細管細胞の表現型として、ミトコンドリア機能低下（ミトコンドリアストレス、特に脂質代謝の低下）が見いだされた。また、シスプラチン障害尿細管においてみられるミトコンドリア障害は小胞体ーミトコンドリアのコンタクトサイトを減少させ、小胞体ストレスも惹起したことから、一連のオルガネラストレスが一次繊毛障害とも関連する可能性が示唆された。