糖尿病や加齢が認知症の後天的危険因子である分子メカニズムの多角的解明

多方面阐明糖尿病和衰老成为痴呆症危险因素的分子机制

• 批准号: 21H02844
• 负责人: 里 直行
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: National Center for Geriatrics and Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02844/
• 关键词: 糖尿病; 加齢; 認知症; アルツハイマー病; 肥満; 遺伝子発現; 老化

我々はアルツハイマー病(AD)の危険因子として後天的な糖尿病や加齢に特に着目し、糖尿病および加齢による認知症促進メカニズムを明らかにし、それに基づく画期的な認知症の創薬を行う。本研究では糖尿病およびADの合併による寿命の短縮化におけるグリア系細胞の役割、神経原線維変化の進展に対する糖尿病および加齢の影響、βアミロイドに対する生体防御反応の糖尿病および加齢の影響を明らかにする。肥満・糖尿病とADの合併によりはじめて発現増加する遺伝子のうち、上位４遺伝子につき、遺伝子欠損マウスを作成し、解析を行っている。昨年度はそのうち、B-cell translocation gene 2 (BTG2)遺伝子につき慢性脳虚血時におけるグリア細胞系の増殖抑制に関与することを報告した。また、βアミロイドやタウへの影響についても検討を行った。その結果、BTG2遺伝子欠失はβアミロイドを増加させることが判明した。またLSS遺伝子はAldh1l1-creマウスとの掛け合わせにより、アストロサイトを含むAldh1l1発現細胞においてconditionalに遺伝子を欠損させると数日で死亡することが判明した。他のDUSP1,Cyr61についても同様の解析をすべく進めている。また米国データベースを用いてAPOE遺伝子型と糖尿病の寿命に対する交互作用、すなわち、糖尿病による寿命短縮はAPOE2や3型では認められるもののAPOE4型では認められないことを報告した。現在、糖尿病に加え、肥満や高血圧についても同様の解析を行っている。肥満は認知機能を低下させるが認知症の発症を抑制することが判明した。剖検脳を用いた研究では肥満があると老人斑が減少していた。興味深いことに肥満・糖尿病合併ADマウスでは老人斑は縮小することが判明した。現在、単一細胞解析(４群、各群n=3)を行って、そのメカニズムを探っている。

The risk factors of diabetes mellitus (AD) and diabetes mellitus (DM) are different from those of other diseases. This study aims to clarify the effects of diabetes mellitus on shortening of life expectancy, progression of neurogenesis, progression of diabetes mellitus and diabetes mellitus, and the effects of diabetes mellitus on biological defense and diabetes mellitus. The combination of diabetes and AD is a process of analysis and analysis. This report was published last year on B-cell translocation gene 2 (BTG2) gene expression in patients with chronic leukemia and on the inhibition of proliferation of cell lines.また、βアミロイドやタウへの影响についても検讨を行った。As a result, BTG2 was found to be missing. The LSS gene was found to be defective in a few days after its occurrence. DUSP1,Cyr61, etc. The interaction between APOE gene type and diabetes mellitus life span is reported in this paper. The shortening of life span in diabetes mellitus is reported in APOE type 2 and 3. Now, diabetes, obesity, high blood pressure, diabetes, diabetes, The cognitive function of fat is low, and the cognitive symptoms are inhibited. The study was conducted on the basis of the findings of the study. Diabetes mellitus combined with AD and age spots Now, a single cell analysis (4 groups, n=3 for each group) is performed, and a single cell analysis is performed.

项目成果

INTERACTION BETWEEN APOE GENOTYPE AND DIABETES IN LONGEVITY AND DEMENTIA

APOE 基因型与糖尿病在长寿和痴呆方面的相互作用

• 发表时间: 2023
• 作者: Suzuki K;Shinohara M;Uno Y;Tashiro Y;Gheni G;Yamamoto M;Fukumori A;Shindo A;Mashimo T;Tomimoto H;Sato N;Naoyuki Sato
• 通讯作者: Naoyuki Sato

Deletion of B-cell translocation gene 2 (BTG2) alters the responses of glial cells in white matter to chronic cerebral hypoperfusion.

• DOI: 10.1186/s12974-021-02135-w
• 发表时间: 2021-04-03
• 期刊: Journal of neuroinflammation
• 影响因子: 9.3
• 作者: Suzuki K;Shinohara M;Uno Y;Tashiro Y;Gheni G;Yamamoto M;Fukumori A;Shindo A;Mashimo T;Tomimoto H;Sato N
• 通讯作者: Sato N

タンパク質蓄積病態に影響するファクターとは

影响蛋白质积累病理的因素有哪些？

• 发表时间: 2021
• 作者: 安川宙葵;無盡真弓;中村美千彦;大槻静香;里 直行
• 通讯作者: 里 直行

DSタウを用いたタウ伝播における慢性脳低灌流の影響の解明

使用 DS tau 阐明慢性脑灌注不足对 tau 传播的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 武倉 アブドグプル;鈴掛 雅美;篠原 充;渡邉 淳;新堂 晃大;冨本 秀和;長谷川 成人;里 直行
• 通讯作者: 里 直行

Effects of APOEε4 genotype on age-associated change in cognitive functions among Japanese middle-aged and older adults: A 20-year follow-up study

APOEε4基因型对日本中老年人认知功能年龄相关变化的影响：20年随访研究

• DOI: 10.1016/j.exger.2022.112036
• 发表时间: 2023
• 期刊: Experimental Gerontology
• 影响因子: 3.9
• 作者: Nishita Yukiko;Sala Giovanni;Shinohara Mitsuru;Tange Chikako;Ando Fujiko;Shimokata Hiroshi;Sato Naoyuki;Otsuka Rei
• 通讯作者: Otsuka Rei