糖尿病や加齢が認知症の後天的危険因子である分子メカニズムの多角的解明

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我々はアルツハイマー病(AD)の危険因子として後天的な糖尿病や加齢に特に着目し、糖尿病および加齢による認知症促進メカニズムを明らかにし、それに基づく画期的な認知症の創薬を行う。本研究では糖尿病およびADの合併による寿命の短縮化におけるグリア系細胞の役割、神経原線維変化の進展に対する糖尿病および加齢の影響、βアミロイドに対する生体防御反応の糖尿病および加齢の影響を明らかにする。肥満・糖尿病とADの合併によりはじめて発現増加する遺伝子のうち、上位４遺伝子につき、遺伝子欠損マウスを作成し、解析を行っている。昨年度はそのうち、B-cell translocation gene 2 (BTG2)遺伝子につき慢性脳虚血時におけるグリア細胞系の増殖抑制に関与することを報告した。また、βアミロイドやタウへの影響についても検討を行った。その結果、BTG2遺伝子欠失はβアミロイドを増加させることが判明した。またLSS遺伝子はAldh1l1-creマウスとの掛け合わせにより、アストロサイトを含むAldh1l1発現細胞においてconditionalに遺伝子を欠損させると数日で死亡することが判明した。他のDUSP1,Cyr61についても同様の解析をすべく進めている。また米国データベースを用いてAPOE遺伝子型と糖尿病の寿命に対する交互作用、すなわち、糖尿病による寿命短縮はAPOE2や3型では認められるもののAPOE4型では認められないことを報告した。現在、糖尿病に加え、肥満や高血圧についても同様の解析を行っている。肥満は認知機能を低下させるが認知症の発症を抑制することが判明した。剖検脳を用いた研究では肥満があると老人斑が減少していた。興味深いことに肥満・糖尿病合併ADマウスでは老人斑は縮小することが判明した。現在、単一細胞解析(４群、各群n=3)を行って、そのメカニズムを探っている。