脳への超音波遺伝子導入法の開発と脳変性疾患治療への応用

超声基因导入脑方法的开发及其在脑退行性疾病治疗中的应用

• 批准号: 16659089
• 负责人: 里 直行
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659089/
• 关键词: 遺伝子治療; 超音波; 中枢性変性疾患; アルツハイマー病; 肝細胞増殖因; 遺伝子導入法; 中枢神経系; 副作用; アストロサイト・グリア系; 超音波増強剤; 血液・脳関門; 安全性

中枢性変性疾患はいまだ治療法のない疾患群である。その治療法確立のためには治療効果のある分子を脳にデリバリーする必要がある。本研究は臨床応用な中枢への遺伝子導入法の開発である。最近では臨床応用可能なベクターとしてAAV(アデノ随伴ベクター)が注目されている。しかし、発現が炎症などの副作用が全くないとは言い切れていない。今回我々は超音波による中枢への遺伝子導入を試みた。投与方法としては大槽あるいは線条体へレポーター遺伝子を注入した。レポーター遺伝子はマイクロバブル(オプチゾン)と事前にミックスしておいた。レポーター遺伝子は遺伝子導入後1日後がピークであり1週間でベースラインに低下した。また、レポーター遺伝子の発現部位は注射部位周辺に限局していた。超音波を用いないnakedプラスミドのみの場合に比較し、超音波を用いた場合、10倍の発現効率が得られた。また、炎症およびBBB(血液脳関門)の破綻は見られなかった。また、この方法を用いてアルツハイマー病モデルに対して遺伝子治療を行った。我々は肝細胞増殖因子(HGF)遺伝子治療に注目することにした。なぜならば、HGF遺伝子治療は閉塞性動脈硬化症に対して臨床研究が行われていること、HGFは神経細胞に保護的に働くこと、HGFは血管新生促進作用を持つからである。アルツハイマー病マウスモデルとしてAβを脳室内に注入する記憶障害モデルを用いた。行動試験として、短期記憶をみるY-MAZE、長期記憶をみるWATER FINDING TASKを用いた。HGF遺伝子導入した群ではコントロール群に比し、短期記憶、長期記憶ともに改善していた。さらに本年度は脳に加えて脊髄への超音波による遺伝子導入法も開発した。今回得られた結果は超音波を用いた遺伝子導入法が中枢性疾患への応用が可能なことを示している。

The treatment of central disorders is not limited to the treatment of central disorders. The treatment is necessary. This study is aimed at the development of a new method for the introduction of DNA into the central nervous system. Recently, the clinical application of AAV has been noticed. The side effects of inflammation and inflammation are all in vain. Now I'm going to try to get the ultrasound into the brain. The method of casting and casting is to inject the material into the large groove.レポーター遗伝子はマイクロバブル(オプチゾン)と事前にミックスしておいた。1 day after the introduction of the virus, the virus will be lowered within 1 week. The location of the injection site is limited to the periphery of the injection site Compared with the case of ultrasonic wave, the detection rate of ultrasonic wave is 10 times.また、炎症およびBBB(血液脳关门)の破绽は见られなかった。This method is used to treat the disease. I am interested in hepatocyte growth factor (HGF) gene therapy. Clinical studies on HGF gene therapy in patients with red atherosclerosis have been carried out. The protective effects of HGF on neurocytes have been investigated. The angiogenesis-promoting effects of HGF have been investigated. The memory barrier is not available. Action test, short-term memory, Y-MAZE, long-term memory, WATER FINDING TASK HGF gene introduction improves short-term memory and long-term memory. This year, the introduction of ultrasound into the spine has been developed. The results show that ultrasound can be used in the treatment of central diseases.

项目成果

Development of new screening system for Alzheimer Disease, in vitro Aβ sink assay, to identity the dissociation of soluble Aβ from fibrils.

开发新的阿尔茨海默病筛查系统，体外 Aβ 库测定，以鉴定可溶性 Aβ 从原纤维中的解离。

• 期刊: Neuobiology of Disease (in press)
• 作者: Sato N;Okochi M;Taniyama Y;Kurinami H;Shimamura M;Takeuchi D;Hamada H;Fukumori A;Kiyosue K;Taguchi T;Tanaka T;Miyasaka M;Takeda M;Ogihara t;Morishita R.
• 通讯作者: Morishita R.

Recent Progress in Cerebrovascular Gene Therapy

脑血管基因治疗最新进展

• 发表时间: 2005
• 期刊: Current Neurovascular Research. 2・3
• 作者: Sato N;Shimamura M;Morishita R.
• 通讯作者: Morishita R.

Development of efficient plasmid DNA transfer into adult rat central nervous system using microbubble-enhanced ultrasound

• DOI: 10.1038/sj.gt.3302323
• 发表时间: 2004-10-01
• 期刊: GENE THERAPY
• 影响因子: 5.1
• 作者: Shimamura, M;Sato, N;Morishita, R
• 通讯作者: Morishita, R

Gene transfer into adult rat spinal cord using naked plasmid DNA and ultrasound microbubbles

• DOI: 10.1002/jgm.793
• 发表时间: 2005-11-01
• 期刊: JOURNAL OF GENE MEDICINE
• 影响因子: 3.5
• 作者: Shimamura, M;Sato, N;Morishita, R
• 通讯作者: Morishita, R