アルツハイマー病に対する革新的治療法の開発

开发阿尔茨海默病的创新疗法

• 批准号: 17689034
• 负责人: 里 直行
• 金额: $ 19.64万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17689034/
• 关键词: アルツハイマー病; 遺伝子治療; 肝細胞増殖因子; ベータ・アミロイド; 血管

アルツハイマー病(AD)は認知症の原因疾患として最も多く約半数を占める。また、ADモデルマウスでの脳血管異常、Aβの血管新生阻害作用が報告されている。そこで我々は、血管新生作用、神経細胞保護作用を持つ肝細胞増殖因子(HGF)に着目し、マウスにおけるAβ起因性認知機能障害に対する効果を検討した。マウスの側脳室にAβを投与する認知機能障害モデルを用いた。Aβ投与2週間後にhuman HGF cDNAを投与し超音波を照射する超音波遺伝子導入法で遺伝子導入を行った。遺伝子投与1週間後にY-maze test、Water finding taskの2種類の行動試験を施行し認知機能評価を行ったところ、HGF遺伝子導入群ではいずれの行動試験でも認知機能の改善を認めた。HGF遺伝子導入群では両側海馬歯状回の血管床の回復、酸化ストレスの減少が認められた。synaptophysin染色ではHGF遺伝子導入群でsynaptophysin陽性顆粒の増加を認めた。次にHGFとBDNF(Brain Derived Neurotrophic Factor)について比較検討を行った。BDNFはその多型がエピソード記憶に関与していると報告されている神経栄養因子である。HGF遺伝子導入群に比し、BDNF遺伝子導入群ではWater finding taskでは改善を認めたものの、Y-maze testでは有意な改善を認めなかった。さらに、BDNF遺伝子導入群のみならず、HGF遺伝子導入群においてもBDNFの蛋白、mRNAレベルでの発現上昇を認めた。HGF遺伝子導入は海馬歯状回の血管床の回復、BDNFの発現上昇、酸化ストレスの減少、シナプスの活性化によりマウスにおけるAβによる認知機能障害を改善することが示された。この結果から、アルツハイマー病に対してのHGF遺伝子治療、もしくはHGFを増加させる治療法の可能性が示唆された。

The most common cause of cognitive disorders is AD, which accounts for about half of the total. In addition, abnormal blood vessels and the angiogenic inhibitory effect of Aβ in AD melatonin have been reported. To investigate the effects of Aβ-induced cognitive impairment on liver growth factor (HGF), angiogenesis and neuroprotection. Aβ-protein is used in the brain. Human HGF cDNA was injected 2 weeks after Aβ administration and ultrasound was used for gene transfer. After 1 week, the Y-maze test and the Water finding task were performed on the cognitive function assessment, and the HGF gene was introduced into the cognitive function assessment. The HGF gene introduced into the hippocampal dentate gyrus resulted in a decrease in vascular bed recovery and acidification. Synaptophysin staining was used to detect the presence of HGF positive particles in the induction group. BDNF(Brain Derived Neurotrophic Factor) is the second most important factor in the study. BDNF is a multi-type neurotrophic factor associated with memory. HGF gene vector vector group, BDNF gene vector group, Water finding task, Y-maze test, intentional improvement In addition, the expression of BDNF protein and mRNA increased in BDNF gene introgression group and HGF gene introgression group. HGF gene introduction improved the vascular bed recovery in the hippocampal dentate gyrus, increased BDNF production, decreased acidification, and improved cognitive impairment due to the activation of BDNF. The results showed that HGF gene therapy could be used to treat the disease.

项目成果

Ultrasound-mediated gene transfer of HGF improved Abeta-induced cognitive impairment in mice associated with upregulation of BDNR recovery of and downregulation of oxidative stress.

超声介导的 HGF 基因转移改善了 Abeta 诱导的小鼠认知障碍，该障碍与 BDNR 恢复的上调和氧化应激的下调相关。

• 发表时间: 2007
• 作者: Takeuchi D;Sato N;Shimamura M;Kurinami H;Takeda S;Shinohara M;Suzuki S;Kojima M;Ogihara T and Morishita R.
• 通讯作者: Ogihara T and Morishita R.

Involvement of gamma-secretase in postnatal angiogenesis.

γ-分泌酶参与产后血管生成。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun 363(3)
• 作者: Hayashi H;Nakagami H;Takami Y;Sato N;Saito Y;Nishikawa T;Mori M;Koriyama H;Tamai K;Morishita R;Kaneda Y.
• 通讯作者: Kaneda Y.

Gene transfer into adult rat spinal cord using naked plasmid DNA and ultrasound microbubbles

• DOI: 10.1002/jgm.793
• 发表时间: 2005-11-01
• 期刊: JOURNAL OF GENE MEDICINE
• 影响因子: 3.5
• 作者: Shimamura, M;Sato, N;Morishita, R
• 通讯作者: Morishita, R

Expression of hepatocyte growth factor and c-Met after spinal cord injury in rats

• DOI: 10.1016/j.brainres.2007.03.022
• 发表时间: 2007-06-02
• 期刊: BRAIN RESEARCH
• 影响因子: 2.9
• 作者: Shimamura, Munehisa;Sato, Naoyuki;Morishita, Ryuichi
• 通讯作者: Morishita, Ryuichi

Gene Transfer of HGF by microbubble-enhanced ultrasound improved Aβ-induced Memory Impairment in Mice

通过微泡增强超声进行 HGF 基因转移可改善 Aβ 诱导的小鼠记忆障碍

• 发表时间: 2007
• 作者: Takeuchi D;Sato N;Shimamura M;Kurinami H;Takeda S;Shinohara M;Suzuki S;Kojima M;Ogihara T and Morishita R.
• 通讯作者: Ogihara T and Morishita R.