ヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイドの開発と肝線維化・発癌病態モデルの創成

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本研究計画では、独自に確立してきた学術・技術基盤に基づき、以下の目的を設定した。(1)ヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイド<iPS-Hep Organoid>の新規培養法を確立する。(2)ゲノム編集により標的遺伝子を改変したヒトiPS細胞を用いて、発癌病態の一部を再現しうる新たな肝疾患病態解析モデルを構築する。(3)上記を基盤に、ヒトiPS細胞由来星細胞様細胞等とiPS-Hep Organoidとの新規共培養系を確立し、肝組織を一部模倣しうるモデル培養体を作出する。(4)これに炎症刺激等を行って病態モデルとして解析することで治療標的分子を抽出し、同分子が臨床検体でも同様の挙動を示すことを証明することを目的とした。今年度は前年度に続き、ヒトiPS-Hep Organoidの新規培養法を確立、改変すべく、検討を行った。さらなる培養条件の最適化を遂行したところ、6ヶ月以上の維持培養が可能で、胆管細胞系譜の形質を喪失し、肝細胞系譜からなるオルガノイド培養系の樹立に成功した(第58回日本肝臓学会総会で発表)。さらにゲノム編集により標的遺伝子を改変したヒトiPS細胞を用いて、発癌病態の一部を再現しうる肝疾患病態解析モデルを構築した。標的領域へHBVゲノムを挿入することによって新規のヒトiPS細胞株を樹立し、肝細胞系譜に誘導したところ、疾患モデル細胞では増殖能と細胞周期関連遺伝子群の発現が高く変化し、肝発癌病態の一部が再現された(第29回肝細胞研究会、第26回日本肝臓学会大会で発表)。研究成果は高く評価され第29回肝細胞研究会で優秀演題賞を2年連続で受賞した。臨床データ解析に関しても新たな視点からの解析を進めて報告を行った(J Gastroenterol, 2023)。 これらの研究実績に関しては、論文投稿中であるとともに、以降の研究計画にも着手して研究を進めている。