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肝細胞分化の分子機構の解析と致死的肝不全モデル動物への細胞移植療法の開発

肝细胞分化的分子机制分析及致死性肝衰竭模型动物细胞移植治疗的发展

基本信息

批准号：
18790444
负责人：
柿沼晴
金额：
$ 2.24万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790444/
关键词：
再生医学肝細胞幹細胞発生・分化細胞移植 Wnt経路 TCF

项目摘要

我々は当該研究において、純化した初代肝幹/前駆細胞を用いて肝細胞分化に関わる分子機構を解析し、その結果をもとに、致死的肝疾患モデルマウスを肝幹細胞の移植によって救命する細胞移植モデルを開発する研究を行い、今年度の成果として下記を得た。(1).マウス肝幹/前駆細胞の分離、分化誘導培養系の確立・改良:平成18年度より継続して施行した。さらに、胆管細胞への分化誘導系も導入し、安定したbranching formationを得た。(2).肝細胞分化の分子機構の探索:肝前駆細胞における転写因子TCFの機能を解析するためdnTcf-4を強制発現させて肝幹/前駆細胞への影響を解析した。dnTcf-4群では肝細胞への分化と増殖の双方が明瞭に抑制された(第43回日本肝臓学会総会などで報告)。さらに転写因子Prox1が肝前駆細胞の増殖に関与することを示した(Hepatology, in press)。(3).肝不全モデルマウスヘの細胞移植実験系の確立:野生型マウスを用いた細胞移植実験系の確立を行ってきたが、放射線照射と肝切除を組み合わせた前処置によって、野生型マウスにも細胞移植の効果を判定できる系を確立した。(4).肝不全モデルマウスヘの肝幹/前駆細胞の移植:この結果に基づき、肝幹/前駆細胞に対してdnTcf-4を強制発現させ、その細胞を移植することで移植効果の差について検討したところ、肝幹/前駆細胞の増殖能をTCFが制御していることをin vivoでも示した(第11回日本肝臓学会大会で報告)。(5).新たな肝不全モデルマウスヘの細胞移植系の構築:さらに新規移植モデルの構築を行い、薬物投与と肝切除を組み合わせた前処理によって、レシピエント肝の50%以上がドナー細胞により置換されたことを確認した。本研究の成果をさらに、発展的に今後遂行予定の研究課題に継承する予定である。

I 々は when the study において, purification した early generation of liver stem/former 駆 cells をいて liver cell differentiation に masato わる molecular を analytic し, その results をもとに, death of liver disease モデルマウスのを liver stem cells transplantation によって help する cell transplantation モデルを open 発すをい, our のる research として under remember をた. (1). <s:1> isolation of ウス liver stem/pre-駆 cells and establishment and improvement of the differentiation induction culture line <e:1> : in Heisei 18, よ <s:1> 継続 <s:1> てて was implemented, and <s:1> た was carried out. Youdaoplaceholder0, bile duct cell へ <s:1> differentiation-inducing line さらに introduction to へ, stabilization of たbranching formationを to た. (2). The liver cell differentiation のの explore molecular institutions: 駆 before liver cells における planning write factor TCF の function analytical すをるため dnTcf - 4 を forced 発 now させて駆 cells before liver stem / への effect を resolution した. DnTcf - 4 group of では hepatocellular へののが both clear differentiation と raised colonization に inhibit された (43 back to Japan a routine liver will learn 総などで report). Youdaoplaceholder0 the factor Prox1が is related to <s:1> proliferation に of prehepatic 駆 cells and するとをとをとを shows た(Hepatology, in press). (3). Hepatic insufficiency モデルマウスヘの cell transplantation be 験の established: wild type マウスを with いた cell transplantation be 験 line is の established をってきたが, radiation をと liver resection group みわせた処 before buy によって, wild type マウスにも cell transplantation の unseen fruit を determine できをる department establish した. (4). Hepatic insufficiency モデルマウスヘのの駆 cell transplantation: before liver stem / この results にづき, liver stem / 駆 cells before にし seaborne て dnTcf - 4 を forced 発 now させ, そをの cells transplantation することで transplantation working poor fruit のについて beg し検たところ, liver stem / 駆 cells の raised before colonization can を TCF が suppression していることを in vivoでた(report at the 11th congress of the Japanese hepatology Society で). (5). The new たな liver insufficiency モデルマウスヘの cell transplantation の construct: さらに new rules transplantation モデルの line build をい, 薬みをと liver resection group and cast わせた処 before Richard によって, レシピエント liver の 50% がドナー cells により replacement されたことを confirm した. The <s:1> achievements of this research をさらに and the に that have been developed will be carried out in the future. The <s:1> research topics に継 will be carried out in accordance with the する and である.