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肝星細胞の脱活性化に基づく線維肝の修復機構の解明と再生治療戦略

基于肝星状细胞失活和再生治疗策略阐明纤维化肝脏的修复机制

基本信息

批准号：
21H02907
负责人：
稲垣豊
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Tokai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02907/
关键词：
肝線維症肝星細胞脱活性化

项目摘要

肝星細胞は、肝細胞壊死や炎症などの線維化刺激により活性化してコラーゲンを過剰産生するが、線維化刺激がなくなるとその約半数が脱活性化して静止期状態に戻る。しかしながら、星細胞の脱活性化自体が肝線維化改善に繋がるかは不明であった。我々は、活性型星細胞の脱活性化因子として新たにTcf21を見出し、その発現が低下した線維肝組織中の活性型星細胞にTcf21発現を誘導することで、肝線維化の改善と線維肝組織の修復がもたらされることを見いだした。そこで本研究課題では、Tcf21の発現誘導により脱活性化した星細胞の肝組織内局在や形質の変化、同細胞における液性因子や接着分子の発現変動を明らかにすることで、難治性の肝線維症に対する新たな治療法の開発に向けた分子細胞基盤を確立する。これまでに、脱活性化した星細胞を追跡する新たなツールとして、内因性Ⅰ型コラーゲンα２鎖遺伝子プロモーターの制御下にタモキシフェン依存的にCre組換え酵素を発現するCol1a2-CreER マウスを樹立した。このマウスを用いて、脱活性化した星細胞をmTFP1蛍光で永続的に標識することに成功し、FACSを用いてmTFP1陽性細胞を選択的に採取することが可能になった。また、Tcf21/EGFP発現AAV6もしくは対照としてEGFP発現AAV6を感染させた培養活性型星細胞からRNAを抽出し、Tcf21発現誘導の有無による遺伝子発現プロフィールの変化をマイクロアレイにより網羅的に解析した。その結果、Tcf21の発現誘導により活性化される下流の分子群ならびにシグナル経路を同定し、Tcf21による活性型星細胞に対する脱活性化機序を解明する手がかりを得た。

Liver star cell, liver cell death, inflammation, inflammation, stimulation, activation, inflammation, activation, activation, inactivation, and remission. Inactivating and deactivating the satellite cell and improving the liver line maintenance of the satellite cell and the satellite cell. In our study, the active Tcf21 deactivation factor was detected in the liver tissue, the active star cell Tcf21 was detected in the liver tissue, and the liver line was improved. The liver tissue was improved. In this study, Tcf21 has shown that the inactivated star cell liver tissue is responsible for the activation of cellular factors, and then the molecular response is detected. The new treatment method for the treatment of chronic liver disease begins to establish a positive response to the molecular cytokines. Inactivation, inactivation For example, if you want to use the symbol, deactivate the star cell, mTFP1 the light, and select the mTFP1 selected by FACS, you may be aware of success. After the detection of AAV6, Tcf21/EGFP, the infection of AAV6, the cultivation of active star cells, the extraction of RNA, and the detection of Tcf21, the detection of AAV6 infection, the detection of active star cells, the extraction of active star cells, and the detection of active star cells. According to the results of the experiment, Tcf21 showed that the molecular groups of the down-stream molecules were the same, and the sequence of the inactivation mechanism of the active star cell cycle of the Tcf21 was successful.