ドライバー癌遺伝子誘導性の細胞老化を作用機序とする変異KRAS肺癌の創薬研究

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本課題は変異KRAS癌の創薬を目的とする。代表者は自身開発の正常気管支上皮細胞モデルHBECにおいて、変異KRASの導入が細胞の悪性度を増強する一方で、細胞の増殖を停止させる癌遺伝子誘導細胞老化（oncogene-induced senescence; OIS）という現象に着目した。本年度は、本課題の目的達成の第一歩として、HBECモデルにおいて、変異KRASにより誘導されるOISの増殖抑制効果の詳細を検討した。我々はhTERT/Cdk4導入により不死化した正常気管支上皮細胞HBEC3に遺伝子操作を加えることによってtet-onシステムにより変異KRASG12V発現の精密な制御が可能となったHBEC3-RIN2を作成した。同細胞を用いて、変異KRASが正常気管支上皮細胞に与える影響を評価した。それらの結果の要点は2つである。①変異KRASは、HBEC3-RIN2において部分的な上皮系から間葉系への移行を引き起こし、これはZEB1およびSNAILの発現が関連した。②hTERT/Cdk4により不死化したHBEC3-RIN2細胞は、変異KRASによる老化誘導に対し高い抵抗性を持つことを示した。これらの知見に基づき、SNAIL増加がHBECにおけるOIS回避の原因であると仮説を立て、その制御がOIS誘導を機序とする治療開発に繋がると考えた。しかし、SNAILは核内の転写因子であるため薬理的な阻害は困難である。そこでSNAILの発現増加作用を持ち、膵癌において、OIS抑制作用が報告されたLysyl oxidase (LOX)に着目した。我々が実施した公共データベースを用いた肺癌の臨床検体の解析において、LOX高発現患者は予後不良でありLOXの癌促進的な機能を示唆した。以上から本年度は、LOXを標的とする肺癌のOIS誘導療法の開発を目指す。