Elucidation of genetic factors that define myocardial vulnerability as a basis for the development of heart failure

阐明将心肌脆弱性定义为心力衰竭发展基础的遗传因素

• 批准号: 21H02919
• 负责人: 伊藤 薫
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02919/
• 关键词: 心不全; ゲノミクス; 高速シークエンサー; 遺伝統計学; 精密医療; 人工知能; 心筋症; 遺伝リスクスコア

前年度作成した約1万人の一般的な心不全患者の高解像度ゲノムデータを用いて、低頻度で疾患オッズ比の高い遺伝子変異の解析を行った。アレル頻度0.01％以下の閾値を用いて生物学的効果量の高い遺伝子変異のみフィルタリングし、タンパク質切断変異、RNAスプラシングに影響を及ぼす変異（SpliceAIアルゴリズムにて選択）、ミスセンス変異の中でとくにタンパク質機能に影響を及ぼすもの（REVELスコアを使用）を選択的に取り出し、病原性の高い遺伝子変異について遺伝統計学的手法を用いて検討を行った。大規模バリアントデータベースthe genome aggregation database (https://gnomad.broadinstitute.org/)をリファレンスとして、心不全集団に顕著に多く存在する遺伝子変異を検討したところ、複数個の未報の遺伝子が候補として挙がった。一方、年齢や性別による補正が出来ないため、続いて約5000人のコントロールデータを用いてGene-based testを行った。その結果、多重検定補正を行ってもなお既報のTTN遺伝子の他、8個の遺伝子上の変異群が心不全患者集団に濃縮していることが判明した。またこれらの遺伝子変異の心不全発症オッズ比は～20程度と非常に効果が強く、加えてこれらの集団内頻度は6.7％と個々のアレル頻度から予想されるよりも高かった。一方、コントロール群においてもこれら遺伝子変異は1.1％存在していたが、病的意義は不明であった。その理由は浸透率の問題か、または未発症であるのか注意深く解釈する必要がある。総じて、これらの結果は心不全診療における、希少遺伝子変異の重要性を再度強調する結果となった。

In the past year, about 10,000 patients with general cardiac insufficiency were diagnosed with high resolution and low frequency diseases. The threshold value of 0.01% or less of the loss frequency is used to determine the biological effect of high molecular weight, molecular (SpliceAI),(REVEL),(REVEL). The large-scale aggregation database (https://gnomad.broadinstitute.org/) is a collection of information about the existence of multiple unreported information candidates. A party, age, gender, etc. are corrected. About 5000 people are tested using Gene-based tests. The results of the multiple determination correction were summarized in the following sections: TTN gene, 8 gene, and heart failure patient group. The frequency of the group was 6.7%. The frequency of the group was higher than that of the group. The meaning of disease is unknown. The reason for this is that the penetration rate has not yet been detected, and it is necessary to pay attention to it. The importance of the results of the study on incomplete diagnosis and treatment is emphasized once again.

项目成果

心臓 Vol.54 Heart's selection 1 これから5年間の臨床・基礎研究の強化に向けて「循環器疾患におけるゲノム・オミクス研究の過去・現在・未来の展望」

Heart Vol.54 Heart精选1“心血管疾病基因组学和组学研究的过去、现在和未来展望”，未来五年加强临床和基础研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 円山信之;伊藤 薫
• 通讯作者: 伊藤 薫

循環器内科 第91巻第3号 循環器疾患のゲノム解析におけるバイオインフォマティクスの実際

心血管医学第 91 卷第 3 期生物信息学在心血管疾病基因组分析中的实际应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮澤 一雄;伊藤 薫
• 通讯作者: 伊藤 薫

日本臨牀「特集：心不全の診療update －最新の診断と治療ー」79巻 8号 P.1153-1160

Nippon Rinpo“专题：心力衰竭医疗更新 - 最新诊断和治疗”第 79 卷，第 8 期，P.1153-1160

• 发表时间: 2021
• 作者: 宮澤 一雄;伊藤 薫
• 通讯作者: 伊藤 薫

シンポジウム1 生活習慣病のゲノム研究の最前線「心疾患のゲノム解析の最前線」

研讨会一：生活方式相关疾病基因组研究前沿“心脏病基因组分析前沿”

• 发表时间: 2021
• 作者: Kurihara S;Yokota M;Suzuki K;Kageyama T;Meguro K;Tanaka S;Iwata A;Suto A;Nakajima H;氏家 英之;伊藤 薫
• 通讯作者: 伊藤 薫

Cardiovascular Genomics for Disease Biology and Comorbidity Prediction

用于疾病生物学和合并症预测的心血管基因组学

• 发表时间: 2023
• 作者: Suzuki Jun;Tsuboi Masahiro;Ishii Genichiro;Nakajima H;Kaoru Ito
• 通讯作者: Kaoru Ito