Elucidation of genetic factors that define myocardial vulnerability as a basis for the development of heart failure

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前年度作成した約1万人の一般的な心不全患者の高解像度ゲノムデータを用いて、低頻度で疾患オッズ比の高い遺伝子変異の解析を行った。アレル頻度0.01％以下の閾値を用いて生物学的効果量の高い遺伝子変異のみフィルタリングし、タンパク質切断変異、RNAスプラシングに影響を及ぼす変異（SpliceAIアルゴリズムにて選択）、ミスセンス変異の中でとくにタンパク質機能に影響を及ぼすもの（REVELスコアを使用）を選択的に取り出し、病原性の高い遺伝子変異について遺伝統計学的手法を用いて検討を行った。大規模バリアントデータベースthe genome aggregation database (https://gnomad.broadinstitute.org/)をリファレンスとして、心不全集団に顕著に多く存在する遺伝子変異を検討したところ、複数個の未報の遺伝子が候補として挙がった。一方、年齢や性別による補正が出来ないため、続いて約5000人のコントロールデータを用いてGene-based testを行った。その結果、多重検定補正を行ってもなお既報のTTN遺伝子の他、8個の遺伝子上の変異群が心不全患者集団に濃縮していることが判明した。またこれらの遺伝子変異の心不全発症オッズ比は～20程度と非常に効果が強く、加えてこれらの集団内頻度は6.7％と個々のアレル頻度から予想されるよりも高かった。一方、コントロール群においてもこれら遺伝子変異は1.1％存在していたが、病的意義は不明であった。その理由は浸透率の問題か、または未発症であるのか注意深く解釈する必要がある。総じて、これらの結果は心不全診療における、希少遺伝子変異の重要性を再度強調する結果となった。