Study on mechanisms of immune and tissue tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

异基因造血干细胞移植后免疫及组织耐受机制研究

• 批准号: 21H02944
• 负责人: 豊嶋 崇徳
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02944/
• 关键词: GVHD; 幹細胞; 造血幹細胞移植; 白血病; 慢性GVHD; 疲弊T細胞; ミトコンドリア; R-Spondin; Gilteriinib; GVL

前年度に見出した同種造血幹細胞移植後の免疫寛容メカニズムに関する新知見を、マウスモデルを用いて確認実験を行い、そのメカニズムに研究へと展開した。ドナーT細胞疲弊のプロセスは多段階でありさまざまな疲弊T細胞（exhausted T-cell: Tex）サブセットが存在することが慢性ウイルス感染モデルを中心に明らかにされてきた。我々は本研究において、同種造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（GVHD）においても移行期疲弊T細胞（transitory Tex）が出現することを世界に先駆けて証明した。この移行期疲弊T細胞が疲弊T細胞に最終分化することでGVHDは終息し、免疫寛容が導入される。しかし我々の研究において、同種造血幹細胞移植後にGVHD予防として投与されるcyclosporine (CSP)が疲弊T細胞への最終分化を抑制し、移行期疲弊T細胞を増加させることがわかった。CSPはT細胞疲弊のマスター制御因子であるTOXの発現を抑制することがそのメカニズムであった。そこで臨床的意義を検討するために、マウス骨髄移植後にCSPを投与し、移植後14日目に脾臓からT細胞を採取し、移行期疲弊T細胞と最終疲弊T細胞をそれぞれソートし、二次マウスに移植した。その結果、移行期疲弊T細胞を投与したマウスでは体重減少、シルマー試験による涙液分泌量の低下、唾液腺の線維化がみられ、慢性GVHDが発症した。一方最終疲弊T細胞を投与した二次マウスではGVHDは発症しなかった。この結果は、臨床的に同種造血幹細胞移植後のGVHDが減少しないメカニズムと考えられ、移植後QOLの向上を目指した新たな研究の基盤となる重要なデータである。またミトコンドリアナノメディシンについてはマウスCAR-T細胞の作製に成功し、ミトコンドリアの導入に成功した。組織寛容については、組織送達R-spondinの設計についての検討を実施した。

前年度に見出した同種造血幹細胞移植後の免疫寛容メカニズムに関する新知見を、マウスモデルを用いて確認実験を行い、そのメカニズムに研究へと展開した。免疫缺陷T细胞检测试剂盒检测多段免疫缺陷申请单检测T细胞（耗尽的T细胞：Tex）检测慢性存在的非特异性免疫缺陷感染检测中心检测。我墙板本研究造血干细胞移植瘤移植片移植宿主病（GVHD）移植瘤移植期T淋巴细胞（暂时性Tex）引出淋巴瘤转移是世界上最早的恶性肿瘤移植瘤。の转移行为我院开展了骨髓移植研究，同时对造血干细胞移植抗GVHD给予抗GVHD治疗，并对环孢素（CSP）诱导的T细胞增殖最大化抑制作用进行了研究，发现移植期T细胞增殖抑制作用明显增强。CSP可诱导T细胞凋亡，抑制细胞因子TOX的产生，抑制细胞凋亡，抑制细胞增殖。腰椎间盘突出症的意识障碍，腰椎间盘突出症骨移植CSP移植瘤与骨转移瘤，移植瘤14日一期骨转移瘤T细胞移植瘤，过渡期骨转移瘤T细胞最多见骨转移瘤T细胞移植瘤，二次骨转移瘤移植瘤。移植后，移植期间T淋巴细胞减少与移植后淋巴细胞减少的体重相当少，淋巴细胞增生和淋巴细胞分化的数量相当少，淋巴细胞增生和淋巴化的数量相当少，慢性GVHD的数量也相当少。一方最大T细胞癌与另一方第二次发生GVHD，会导致GVHD的发生。然而，在临床上，由于缺乏足够的造血干细胞移植治疗GVHD的特异性，移植后QOL水平上的各项指标均高于对照组。因此，我们必须要有足够的时间来研究CAR-T细胞的增殖作用，并将其转化成功。不确定性容差补偿。

项目成果

Calcineurin Inhibitors Inhibit Tolerance Induction By Suppressing Terminal Dierentiation of Donor Exhausted T Cells after Allogeneic SCT

钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制同种异体 SCT 后供体耗尽的 T 细胞的终末分化来抑制耐受诱导

• 发表时间: 2022
• 作者: Hajime Senjo;Daigo Hashimoto;Shinpei Kubota;Yuki Tanaka;Shinpei Harada ;Kazuki Yoneda;Zixuan Zhang;Xuanzhong Chen;Ryo Kikuchi;Yuta Hasegawa;Hiroyuki Ohigashi;Takahide Ara;Yoshinori Hasegawa;Masaaki Murakami;DVM.;Ph.D. and Takanori Teshima
• 通讯作者: Ph.D. and Takanori Teshima

ミトコンドリア製剤を用いた免疫細胞機能修飾法の開発とその利用法（仮称）

利用线粒体制剂修饰免疫细胞功能的方法的开发及其用途（暂名）

• 发表时间: 2022

University of Paris/APHA Hospital Saint Louis(フランス)

巴黎大学/圣路易斯 APHA 医院（法国）

Graft-versus-host disease: a disorder of tissue regeneration and repair

• DOI: 10.1182/blood.2021011867
• 发表时间: 2021-11-04
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Chakraverty, Ronjon;Teshima, Takanori
• 通讯作者: Teshima, Takanori

Novel insights into biology and treatment of acute GVHD

对急性 GVHD 生物学和治疗的新见解

• 发表时间: 2022
• 作者: Karigane D;Haraguchi M;Toyama-Sorimachi N;Nishimura EK,?Takubo K.;Teshima T
• 通讯作者: Teshima T