マウスモデルの開発による慢性GVHDの病態生理の解明

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慢性GVHDモデルの確立B6-バックグラウンド(H-2^b)のMHCクラスIIノックアウト(II-KO)マウス由来のT細胞除去骨髄を、骨髄破壊的前処置後にC3H/HeN(H-2^k)マウスに移植した。T細胞除去骨髄移植であったため、急性GVHDは発症しなかった。移植後4週目には胸腺樹状細胞のMHCクラスIIの発現はみられず、II-KOドナー由来の樹状細胞で置換されていることが確認された。このホストで再構築されたCD4+T細胞はin vitroでドナー応答性であったが、CD8+T細胞はドナーにもホストにも反応しなかった。このことより胸腺樹状細胞がMHCクラスIIの発現を欠損したことから、病的なCD4+T細胞が出現したことが確認された。T細胞除去骨髄移植後40-50日頃に体重減少、ハンチング、脱毛、皮膚硬化などの症状を呈すようになり、最終的に移植後100日後の生存率は16%であった。これらのレシピエントにおいて、病理組織学的に皮膚、肝臓、肺、唾液腺で、ヒト慢性GVHDと類似した所見を確認した。この慢性GVHDは無胸腺レシピエントへの移植では全く発症しなかったことから、胸腺依存性であることが確認できた。また、ドナーが野生型であった場合にも発症せず、胸腺のnegative selection機構の異常によって発症したことが示された。またGVHDを発症したレシピエントから分離したCD4+T細胞を二次ホストにadoptive transferすることにより慢性GVHDが発症し、CD4+T細胞が主な責任細胞であると考えられた。興味深いことにこのCD4+T細胞はドナー応答性であり、慢性GVHDの発症にはドナー由来の抗原提示細胞が必要であった。これらの結果より、胸腺由来ドナーT細胞が慢性GVHDを起こしうることが初めて証明された。