マウスモデルの開発による慢性GVHDの病態生理の解明

通过建立小鼠模型阐明慢性 GVHD 的病理生理学

• 批准号: 17659293
• 负责人: 豊嶋 崇徳
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659293/
• 关键词: graft-versus-host disease; chronic GVHD; thymus; tolerance; hematopoietic stem cell transplantation; negative selection

慢性GVHDモデルの確立B6-バックグラウンド(H-2^b)のMHCクラスIIノックアウト(II-KO)マウス由来のT細胞除去骨髄を、骨髄破壊的前処置後にC3H/HeN(H-2^k)マウスに移植した。T細胞除去骨髄移植であったため、急性GVHDは発症しなかった。移植後4週目には胸腺樹状細胞のMHCクラスIIの発現はみられず、II-KOドナー由来の樹状細胞で置換されていることが確認された。このホストで再構築されたCD4+T細胞はin vitroでドナー応答性であったが、CD8+T細胞はドナーにもホストにも反応しなかった。このことより胸腺樹状細胞がMHCクラスIIの発現を欠損したことから、病的なCD4+T細胞が出現したことが確認された。T細胞除去骨髄移植後40-50日頃に体重減少、ハンチング、脱毛、皮膚硬化などの症状を呈すようになり、最終的に移植後100日後の生存率は16%であった。これらのレシピエントにおいて、病理組織学的に皮膚、肝臓、肺、唾液腺で、ヒト慢性GVHDと類似した所見を確認した。この慢性GVHDは無胸腺レシピエントへの移植では全く発症しなかったことから、胸腺依存性であることが確認できた。また、ドナーが野生型であった場合にも発症せず、胸腺のnegative selection機構の異常によって発症したことが示された。またGVHDを発症したレシピエントから分離したCD4+T細胞を二次ホストにadoptive transferすることにより慢性GVHDが発症し、CD4+T細胞が主な責任細胞であると考えられた。興味深いことにこのCD4+T細胞はドナー応答性であり、慢性GVHDの発症にはドナー由来の抗原提示細胞が必要であった。これらの結果より、胸腺由来ドナーT細胞が慢性GVHDを起こしうることが初めて証明された。

由于性GVHD导致的移植物抗宿主病（GVHD）建立B6-H2 b型MHC复合体II型MHC复合体II型（II-KO）嵌合体来诱导T淋巴细胞去骨肉瘤，骨肉瘤的前置瘤细胞C3H/HeN（H-2k）嵌合体移植瘤。T细胞去骨肉瘤移植治疗急性GVHD，急性GVHD，恶性肿瘤。移植4种肿瘤坏死因子（MHC）受体Ⅱ类肿瘤坏死因子受体（II-KO），II-KO移植由于移植来的多形性肿瘤细胞的安置而形成的恶性肿瘤。体外培养的淋巴细胞再增殖试验包括CD4+T细胞体外增殖试验、CD8+T细胞体外增殖试验和CD 8+T细胞体外增殖试验。免疫组织化学要求免疫缺陷型淋巴细胞MHC Ⅱ类抗原，疾病的CD4+T淋巴细胞特异性抗原。T细胞去骨肉瘤移植40-50日平均体重减轻，无骨肉瘤，脱毛，皮硬化症，各种症状消失，最多的移植100日存活率为16%。免疫缺陷病毒性肝炎病毒性肝炎，病理学的硬皮病，肝炎，肺炎，肝炎病毒，慢性GVHD病毒类似所引起的炎症。非移植性GVHD是一种恶性肿瘤，它可以移植到全世界的肿瘤细胞中，也可以移植到其他肿瘤细胞中。选择性、非典型增生型恶性肿瘤合并恶性肿瘤筛选、恶性肿瘤阴性选择、非典型增生型恶性肿瘤筛选等均显示阴性。移植性GVHD是一种非特异性的免疫缺陷，它包括CD4+T细胞癌二次移植和过继性转移，CD4+T细胞癌宿主细胞移植和过继性移植。慢性乙型肝炎患者需要CD4+T细胞亚群作为免疫应答性指标，慢性GVHD患者由于缺乏抗原提示需要免疫应答。由于移植物来源不明，导致T细胞增殖性GVHD引起的恶性肿瘤和恶性肿瘤最初形成明确的诊断。

项目成果

Stimulation of host NKT cells by synthetic glycolipid regulates acute graft-versus-host disease by inducing Th2 polarization of donor T cells

• DOI: 10.4049/jimmunol.174.1.551
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Hashimoto, D;Asakura, S;Teshima, T
• 通讯作者: Teshima, T

Fetal tolerance to maternal antigens improves the outcome of allogeneic bone marrow transplantation by a CD4+ CD25+ T-cell-dependent mechanism.

• DOI: 10.1182/blood-2005-07-3045
• 发表时间: 2005-11
• 期刊: Blood
• 影响因子: 20.3
• 作者: K. Matsuoka;T. Ichinohe;D. Hashimoto;S. Asakura;M. Tanimoto;T. Teshima

FTY720 enhances the activation-induced apoptosis of donor T cells and modulates graft-versus-host disease

• DOI: 10.1002/eji.200636123
• 发表时间: 2007-01-01
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 5.4
• 作者: Hashimoto, Daigo;Asakura, Shoji;Teshima, Takanori
• 通讯作者: Teshima, Takanori

Moth perforin and Fas ligand are require for to the regulation of alloreactive CD8+ T cells during acute graft-versus-host disease

急性移植物抗宿主病期间，需要蛾穿孔素和 Fas 配体来调节同种异体反应性 CD8 T 细胞

• 发表时间: 2005
• 期刊: Blood 105
• 作者: Maeda Y;et al.
• 通讯作者: et al.

Donor-derived thymic-dependent T cells cause chronic graft-versus-host disease

• DOI: 10.1182/blood-2006-08-042853
• 发表时间: 2007-02-15
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Sakoda, Yukimi;Hashimoto, Daigo;Teshima, Takanori
• 通讯作者: Teshima, Takanori