ストレス造血における幹細胞エピゲノム制御と細胞運命決定機構の解析

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組織幹細胞は、個体発生や成体組織恒常性を維持する不可欠な細胞である。造血幹細胞は自己複製能と多分化能を持ち、ストレスによって生じる造血障害を修復する。しかし、個体がストレスを受けた後、造血幹細胞がどのように制御され、その自己複製と分化を決定するのか明白ではなかった。この疑問に答えるために、胎児幹細胞で高発現しておりクロマチン制御因子であるHMGA2 (High-mobility group AT-hook 2)に着目した。HMGA2は、胎児造血幹細胞では、Lin28-Let7 miRNA-Hmga2経路により発現が高く維持されている。一方、成体造血幹細胞では、Hmga2は発現しているが、その発現レべルはLin28低発現とポリリコーム抑制性複合体(PRC2)によって抑制される。こうしたHmga2の発現制御機構は研究されてきたが、その下流の標的因子を含めたクロマチンと転写ネットワークは明らかでなかった。本研究では、定常状態・ストレス状態における幹細胞の自己複製と分化、幹細胞の対称と非対称性分裂、造血組織の維持と再生の分子基盤を、HMGA2から理解する「ストレス造血における幹細胞エピゲノム制御と運命決定機構の解明」を目的とした。始めに、Hmga2コンディショナルノックアウトマウスと胎児幹細胞レべルのHmga2高発現を誘導できるRosa26コンディショナルノックインマウスを作製した。これら改変マウスを用いて、スト レス後の造血回復を解析した。Hmga2発現幹細胞の自己複製亢進と速やかな造血回復を認めた。従来報告されていたHmga2によるクロマチン伸展に限らない、状況依存的なHmga2による幹細胞のクロマチン制御機序を明らかにした。