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Cellular survival strategy through ATR-dependent DNA replication stress tolerance

通过 ATR 依赖性 DNA 复制应激耐受的细胞生存策略

基本信息

批准号：
22H03745
负责人：
塩谷文章
金额：
$ 11.15万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03745/
关键词：
DNA複製ストレス耐性 DNA複製ストレス ATR ゲノム不安定性クロマチンがん

项目摘要

近年ドライバー変異に起因する異常な細胞増殖に伴う高度なDNA複製ストレスが、ゲノム異常化を促進し、がんの発生を加速することが示唆されている。重要なことは、正常細胞では過剰なDNA複製ストレスに対して、細胞老化や細胞死を誘導し、発がんバリア機構が発動するが、同時に選択的圧力の下で生き残る「がんの創始細胞」を生み出すことである。そこで本年度はKRASG12V発現によるゲノム動態解析からDNA複製ストレスの原因を明らかにすることを目的とし、KRASG12V発現に伴うヘテロクロマチン領域のマーカーの変動を免疫染色法によって解析したところ、H3K27me3の上昇、およびそのPRC2依存性が認められた。EZH2の阻害剤はH3K27me3の上昇を抑制し、DNA複製進行の遅延を抑制した。さらにHP1発現抑制によって、DNA複製進行の遅延の抑制、および細胞生存率の回復が認められた。以上のことからKRASG12V発現はH3K27me3の上昇を伴う条件的ヘテロクロマチン化を促進すること、またDNA複製フォークの妨害因子は、ヘテロクロマチン化の主因であるHP１であることが示唆された。次にATR-PrimPolによるDNA複製ストレス耐性制御機構を明らかにするため、PrimPol発現抑制を利用し、再プライミングにおけるPrimPolの関与を検証したところ、KRASG12V発現によるDNA複製進行遅延に対する耐性にPrimPolが関与することを見出した。またPrimPolによる再プライミング発動のATR依存性を検証したところATR阻害剤によってDNA複製フォーク進行速度減少の回避が抑制されることを見出した。以上よりKRASG12V発現によるDNA複製ストレス耐性にはATR-PrimPol依存的な再プライミング機構が関与することが示唆された。

In recent years, the cause of the disease is that the cell colonization is often accompanied by the high level of DNA replication, the promotion of normalization, the acceleration of production, and the induction of infection. Critical cell, normal cell cycle, DNA replication cycle, aging cell death test, cell aging test, health care machine monitoring, and simultaneous selection of health care workers and disabled workers, lead to failure cycles. The reason for this year's KRASG12V monitoring is that the reason for the failure is to understand the reason for the failure. The reason for this is that the KRASG12V is in the field of health monitoring. The immunostaining method is used to analyze the PRC2 dependence of each other. EZH2 prevents the H3K27me3 from performing delay suppression and DNA replication. HP1 inhibition was detected by RT-PCR, DNA replication was performed by delayed inhibition, and cell survival rate was detected by RT-PCR. In the above KRASG12V, the following conditions are available in the H3K27me3: to facilitate the promotion of interference, to copy the DNA copy, to induce nuisance factors, and to modify the main cause of HP1 infection. The secondary ATR-PrimPol replication DNA replication system is responsible for the monitoring of the tolerance test, the control of the PrimPol response, the monitoring of the PrimPol replication and the monitoring of the DNA replication. The KRASG12V copy is used to perform an extension of the tolerance test, the PrimPol response and the response response. Do not change the speed of PrimPol replication. Do not change the speed of DNA replication. Do not perform DNA replication. Do not perform DNA replication. The above KRASG12V shows that DNA replication does not affect the tolerance of ATR-PrimPol dependencies. The mechanism and mechanism of ATR-PrimPol dependence indicate that they are instigated.

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Harvard Medical Schoolm/Duke University School of Medicine(米国)

哈佛医学院/杜克大学医学院（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Therapeutic Strategies Using ATR Inhibitors to Target DNA Replication Stress Caused by undruggable Gene Mutations

使用 ATR 抑制剂针对不可成药基因突变引起的 DNA 复制应激的治疗策略

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Taufiq Fikri;Maharani Nani;Li Peili;Kurata Yasutaka;Ikeda Nobuhito;Kuwabara Masanari;Otani Naoyuki;Miake Junichiro;Hasegawa Akira;Tsuneto Motokazu;Shirayoshi Yasuaki;Ninomiya Haruaki;Saitoh Tatsuya;Nakai Akira;Yamamoto Kazuhiro;Hisatome Ichiro;Shiotani B
通讯作者：
Shiotani B

ATR-PrimPol経路によるKRASG12V誘導性DNA複製ストレス耐性機構はがん悪性化に関与する

KRASG12V通过ATR-PrimPol途径诱导的DNA复制应激抵抗机制参与癌症恶性肿瘤